聲帶、氣管、支氣管曲霉菌病1例

黃虎翔 王昌鋒 王萍 劉馗 劉輝國(guó)

臨床資料

陶某，男性，48歲，因“聲嘶1年余，咳嗽伴喘息、呼吸困難進(jìn)行性加重半年余”于2016年6月12日來科住院治療，偶咳少許白痰，無飲水嗆咳、肢體活動(dòng)障礙、發(fā)熱、咯血、胸痛等其他伴隨癥狀。2015年4月1日外院喉鏡檢查：左側(cè)聲帶及喉室前聯(lián)合處，見一暗紅色黃豆大小新生物(圖1)，未見病檢報(bào)告。2016年1月12日外院喉鏡檢查：左喉室見息肉樣新生物(圖2)，未見病檢報(bào)告。既往有再生障礙性貧血5年，長(zhǎng)期服用環(huán)孢素300 mg/d。入院查體：消瘦，全身皮膚光滑、彈性好、未見出血點(diǎn)及瘀斑異常改變。頸部及鎖骨上淋巴結(jié)無腫大。雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音。心、腹、查體無異常。雙下肢無水腫。輔助檢查：血常規(guī)：白細(xì)胞1.90×109/L、紅細(xì)胞1.68×1012/L、血紅蛋白55 g/L、血小板22.0 ×109/L；凝血機(jī)制：纖維蛋白原5.82 g/L、活化部分凝血酶時(shí)間70.9 s；肝、腎功能、電解質(zhì)、血糖、炎癥因子、輸血前八項(xiàng)陰性、風(fēng)濕及自身免疫全套、腦尿鈉鈦、大小便常規(guī)正常。痰病原學(xué)：痰涂片革蘭氏染色未發(fā)現(xiàn)病原微生物，痰涂片抗酸桿菌陰性、痰培養(yǎng)3次未發(fā)現(xiàn)細(xì)菌生長(zhǎng)；肺泡灌洗液未找到抗酸桿菌、培養(yǎng)未發(fā)現(xiàn)細(xì)菌生長(zhǎng)；G試驗(yàn)、GM試驗(yàn)陰性，肺泡灌洗液GM值0.8。結(jié)核抗體、結(jié)核蛋白芯片、T-spot陰性。血沉：140 mm/h。腫瘤標(biāo)記物：鐵蛋白、甲胎蛋白、癌胚抗原、CA125、CA153、CA199、鱗狀細(xì)胞癌抗原、細(xì)胞角蛋白19、非小細(xì)胞癌相關(guān)抗原、神經(jīng)元特異性烯醇化酶正常。2016年6月13日胸部CT：氣管胸廓段、雙側(cè)主支氣管及其主要分支管壁增厚、管腔狹窄，考慮腫瘤性病變可能；縱隔及肺門淋巴結(jié)增多(圖3、4)。肺功能：中度阻塞性通氣功能障礙，支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陰性。2016年6月15日喉鏡：雙側(cè)聲門黃白色分泌物附著，并于此處取活檢(圖5)。2016年6月17日氣管鏡檢查：氣管下段黏膜粗糙、充血、腫脹、凹凸不平；隆突嵴增寬、黏膜粗糙充血、腫脹、凹凸不平(圖6)；左主支氣管管腔狹窄，管壁呈浸潤(rùn)樣改變，上葉支氣管開口處明顯狹窄，鏡身無法通過，下葉開口通暢(圖7)，未見潰瘍及新生物；右主支氣管管腔狹窄，開口出可見新生物突出管腔，觸之易出血，余各葉支氣管開處狹窄，以中葉支氣管開口為著；于右主支氣管開口處新生物取活檢(圖8、9)。右側(cè)聲帶病理組織學(xué)HE染色診斷：化膿性炎癥，其中可見真菌菌絲，考慮曲霉菌(圖10)；右側(cè)支氣管新生物病理組織學(xué)HE染色診斷：部分支氣管黏膜組織慢性炎癥，可見大量真菌菌絲，考慮曲霉菌(圖11、12)。初始予以伏立康唑緩慢靜滴，患者出現(xiàn)發(fā)熱、房撲等不良反應(yīng)，停藥后消失，后予以伊曲康唑抗真菌、甲基強(qiáng)的松龍抗炎(參照侵襲性支氣管肺曲霉菌病治療)治療2周后上述癥狀完全緩解出院。出院后口服伊曲康唑溶液3個(gè)月，復(fù)查氣管鏡：聲門、雙側(cè)支氣管可見范圍內(nèi)未見明顯異常。

討 論

一、概述

原發(fā)喉部真菌病很少見,大多由口、咽、鼻部的真菌感染遷徙導(dǎo)致[1],且合并基礎(chǔ)疾病、免疫功能低下或免疫抑制，長(zhǎng)期使用或大劑量使用廣譜抗生素或糖皮質(zhì)激素等情況以及年老體弱、嬰幼兒等特殊人群等。侵襲性氣管支氣管曲霉菌病(invasive tracheobronchial aspergillosis ITBA)是一種極罕見的曲霉菌相關(guān)的主要累及氣管支氣管的肺部疾病[2]。ITBA一般見于有慢性基礎(chǔ)疾病如惡性腫瘤、肺結(jié)核、HIV感染或HIV、營(yíng)養(yǎng)不良、糖尿病等，嚴(yán)重免疫缺陷、骨髓抑制、長(zhǎng)期中性粒細(xì)胞減少癥的患者，但也見于無免疫抑制合并慢性疾病的患者，免疫功能正常者也可以罹患，如長(zhǎng)期使用或大劑量使用廣譜抗菌藥物≥4 d,或糖皮質(zhì)激素的治療。本例患者有再生障礙性貧血及長(zhǎng)期使用環(huán)孢素病史，由喉部曲霉菌感染逐步侵襲氣管支氣管，表現(xiàn)為聲音嘶啞和大氣道阻塞性通氣功能障礙的臨床表現(xiàn)。

圖1 左側(cè)聲帶及喉室前聯(lián)合處新生物 圖2 左喉室息肉樣新生物 圖3、4 右肺中葉支氣管管壁增厚、管腔狹窄 圖5 雙側(cè)聲門黃白色分泌物 圖6 隆突 圖7 左主支氣管 圖8 右主支氣管 圖9 右中下葉開口 圖10 右側(cè)聲帶HE染色可見真菌菌絲(10×10) 圖11 右側(cè)主支氣管開口新生物HE染色呈慢性炎癥(10×4) 圖12 右側(cè)主支氣管開口新生物HE染色可見大量真菌菌絲，考慮曲霉菌(10×10)

二、臨床特征

臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)檢查與其他疾病相比無特異性。早期為上呼吸道曲霉菌病，一般表現(xiàn)為咳嗽、咳痰,累及聲門可出現(xiàn)聲嘶。當(dāng)累及下呼吸道時(shí),可出現(xiàn)喘息、漸進(jìn)性的呼吸困難,由于肺實(shí)質(zhì)無真菌浸潤(rùn), 胸部影像學(xué)可完全正常或僅出現(xiàn)氣管壁的局部增厚、管腔狹窄，氣管鏡下表現(xiàn)黏膜粗糙充血、腫脹、凹凸不平、管腔狹窄、呈浸潤(rùn)性改變，可見新生物，但與骨化性氣管支氣管病合并感染、復(fù)發(fā)性多軟骨炎累及氣管支氣管、氣管支氣管結(jié)核、氣管支氣管淀粉樣變、肺結(jié)節(jié)病鏡下表現(xiàn)不易鑒別，因此內(nèi)鏡下組織病理活檢尤為主要。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道鏡下表現(xiàn):氣管支氣管黏膜充血水腫覆蓋灰白壞死物；呈肉芽樣、腫塊狀新生物；腔內(nèi)壞死物；膿痂樣分泌物致管腔閉塞；管壁結(jié)節(jié)樣隆起或向心性狹窄等[3]。病理學(xué)檢查可見曲霉孢子及菌絲。

三、確診

聲帶、氣管、支氣管曲霉菌診斷應(yīng)結(jié)合病史、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)檢查、支氣管鏡、真菌及組織病理學(xué)檢查。診斷該疾病須符合以下要點(diǎn)：①宿主危險(xiǎn)因素：慢性基礎(chǔ)疾病如惡性腫瘤、肺結(jié)核、HIV、營(yíng)養(yǎng)不良、糖尿病等；接受廣譜抗菌藥物≥4天；長(zhǎng)時(shí)間使用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑、放療或化療；中性粒細(xì)胞減少>10天；實(shí)體器官或干細(xì)胞移植；長(zhǎng)期中心靜脈置管、血液透析、假體植入等；危重患者、早產(chǎn)、手術(shù)、燒傷、ICU患者使用機(jī)械通氣；曾患侵襲性真菌病病史。②臨床表現(xiàn)：對(duì)于存在曲霉菌危險(xiǎn)因素的患者，出現(xiàn)聲嘶、咳嗽、咳痰、喘息，進(jìn)行性呼吸困難等癥狀。③實(shí)驗(yàn)室檢查：合格痰標(biāo)本直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲、且痰培養(yǎng)連續(xù)兩次以上均為曲霉菌，支氣管肺泡灌洗液直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲、培養(yǎng)陽性，血清GM試驗(yàn)連續(xù)兩次陽性。④影像學(xué)及肺功能：表現(xiàn)為支氣管管壁增厚、狹窄，無肺實(shí)質(zhì)浸潤(rùn)；肺功能提示大氣道阻塞。⑤組織病理學(xué)檢查：證實(shí)曲霉菌感染，同時(shí)只侵犯聲帶、氣管支氣管且無肺實(shí)質(zhì)浸潤(rùn)。確診：具有⑤或1項(xiàng)無菌體液檢測(cè)確定的微生物學(xué)證據(jù)(且病灶只侵犯聲帶、氣管、支氣管)；臨床診斷：同時(shí)至少符合1項(xiàng)宿主危險(xiǎn)因素、影像學(xué)特征、1項(xiàng)微生物學(xué)證據(jù)(且病灶只侵犯聲帶、氣管、支氣管)；擬診：同時(shí)至少符合1項(xiàng)宿主危險(xiǎn)因素、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特征；且排除骨化性氣管支氣管病合并感染、復(fù)發(fā)性多軟骨炎累及氣管支氣管、氣管支氣管結(jié)核、氣管支氣管淀粉樣變、肺結(jié)節(jié)病等相關(guān)疾病。

四、治療

該疾病一旦明確，需抗真菌藥物治療。首選藥物：伏立康唑(靜滴或者口服)、兩性霉素B、兩性霉素B脂質(zhì)體(靜滴)。但兩性霉素B脂質(zhì)體療程長(zhǎng)，其輸液反應(yīng)、心、腎毒性等限制了其應(yīng)用，可霧化吸入兩性霉素B脂質(zhì)體，清除下呼吸道的真菌定植，清除率達(dá)75%，且未見明顯的毒副作用[4]。備選藥物：伊曲康唑、泊沙康唑、卡泊芬凈、米卡芬凈。若出現(xiàn)療效不佳，可采取聯(lián)合用藥，卡泊芬凈首選或兩性霉素B脂質(zhì)體靜滴或泊沙康唑口服。鞏固治療：伏立康唑或伊曲康唑口服直至臨床癥狀消失及影像學(xué)病灶、微生物學(xué)檢查證實(shí)病原體清除、免疫功能恢復(fù)，一般急性患者療程≥6～12周，慢性患者通常為6個(gè)月。美國(guó)感染學(xué)會(huì)指南推薦伏立康唑作為ITBA的首選治療，兩性霉素B的霧化治療，可以減少藥物全身的不良反應(yīng)，在部分臨床病例中被作為治療手段。ITBA預(yù)后與患者基礎(chǔ)疾病和免疫狀態(tài)密切相關(guān)[5]，但總體而言，預(yù)后要優(yōu)于急性侵襲性肺曲霉菌病，治愈率在60%以上[6]，而早期診斷，早期系統(tǒng)性抗真菌治療是提高預(yù)后的關(guān)鍵。