復(fù)方黃苦膏成型工藝研究

陶思宇 張永萍 趙南

【摘 要】 目的：優(yōu)選復(fù)方黃苦膏成型工藝。方法：采用單因素考察和L9（34）正交試驗設(shè)計，對可能影響成型因素進(jìn)行四因素三水平考察，并對結(jié)果進(jìn)行分析。結(jié)果：以混合提取濕膏與油溶性基質(zhì)在75℃下混合，將水相緩慢倒入油相，攪拌至冷卻即得。結(jié)論：優(yōu)化得到的成型工藝科學(xué)合理，穩(wěn)定可行。

【關(guān)鍵詞】 復(fù)方黃苦膏;濕疹;正交試驗;成型工藝

【中圖分類號】R284 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A 【文章編號】1007-8517（2020）2-0015-04

Abstract：Objective To optimized the molding process of Compound Huangku Plaster. Methods The single factor study and L9 （34） orthogonal test design were used to investigate the factors that may affect the molding factors， and analyze the results.Results The mixed extract wet paste was mixed with the oil-soluble base at 75℃， and the aqueous phase was slowly poured into the oil phase， and stirred until cooled.Conclusion The optimized forming process is scientific， reasonable， stable and feasible.

Keywords：Compound Huangku Plaster;Eczema;Orthogonal Test;Forming Process

濕疹是一種臨床常見的過敏性、炎癥性皮膚病，也稱特應(yīng)性皮炎或異位性皮炎，是皮膚科的常見病、多發(fā)病，約占皮膚科門診的15%[1-2]，是由各種原因引起的慢性復(fù)發(fā)性疾病，常反復(fù)發(fā)作。典型的臨床癥狀包括：瘙癢、便干、失眠、煩躁和口干;皮損依次有滲出、丘疹、紅斑、結(jié)痂、糜爛和抓痕。復(fù)方黃苦膏[3]為沈馮君教授臨床使用經(jīng)驗方，由清涼解毒、燥濕苦寒的黃柏，清熱燥濕的苦參，涼血止血的馬齒莧，瀉火除濕熱的黃芪以及祛風(fēng)燥濕、溫腎補陽的蛇床子組成，對濕疹有一定的治療效果。傳統(tǒng)使用方法操作復(fù)雜，患者順應(yīng)性低。濕疹發(fā)病多以紅腫熱痛為主，少數(shù)伴有炎性滲出，故選用既有保濕又能吸收分泌物作用O/W型軟膏。本實驗以單因素考察及正交試驗優(yōu)選成型工藝。

1 儀器與試藥

1.1 儀器 800型離心機（榮華儀器制造有限公司）;攪拌器（金壇市中大儀器廠）;GZX-9146MBE電熱鼓風(fēng)干燥箱（上海博迅實業(yè)有限公司）;ME204E電子天平（梅特勒-托利多儀器（上海）有限公司）;DK-8D電熱恒溫水槽（上海森信實驗儀器公司）。

1.2 試藥 黃柏、苦參等藥材（購于貴州同濟堂制藥有限公司（中山西路店），以上藥材均經(jīng)貴州中醫(yī)藥大學(xué)徐劍教授分別鑒定均符合《中國藥典》2015版第一部規(guī)定）。

2 方法與結(jié)果

2.1 提取物制備 取處方比例的藥材，加10倍量水，浸泡0.5h，水煎煮兩次，第1次1.5h，第2次1h，合并提取液，過濾，濾液減壓濃縮至相對密度為1.05～1.1（60±2℃）左右，即得。

2.2 評價指標(biāo)測定 均按照2015年版《中國藥典》四部制劑通則項下要求進(jìn)行測定。以外觀均勻度、穩(wěn)定性、延展性、pH值及有無酸敗變色等為考察指標(biāo)，各指標(biāo)評分之和為綜合評分。總評分100分。

2.3 成型工藝試驗設(shè)計

2.3.1 單因素考察 混合提取物、油相（單硬脂酸甘油酯、白凡士林、液體石蠟）、乳化劑（硬脂酸、三乙醇胺）、甘油、羥苯乙酯，加水至100g。

將混合提取物與處方量羥苯乙酯、白凡士林、單硬脂酸甘油酯、液體石蠟、硬脂酸混合，加熱至75℃熔融（油箱），三乙醇胺、甘油、水加熱至75℃（水相），將水相緩慢加入油相中，邊加邊攪拌，并不斷攪拌至冷卻，即得。

2.3.1.1 油溶性基質(zhì)配比篩選 油相基質(zhì)配比（單硬脂酸甘油酯、白凡士林、液體石蠟）分別為（1∶[KG-*3/5]1∶[KG-*3/5]1）;∶[KG-*3/5]（2.5∶[KG-*3/5]1∶[KG-*3/5]1）;（4∶[KG-*3/5]1∶[KG-*3/5]1）進(jìn)行篩選，其他條件固定不變，考察其對制劑成型的影響。

2.3.1.2 油溶性基質(zhì)用量的篩選[4] 以油溶性基質(zhì)占比為10%，15%，20%，25%，30%不同比例進(jìn)行篩選，其他條件固定不變，考察其對制劑成型的影響。

2.3.1.3 載藥量的篩選 以載藥量為1%，3%，5%，7%，10%不同比例進(jìn)行篩選，其他條件固定不變，考察其對制劑成型的影響。

2.3.1.4 乳化劑用量的篩選 以乳化劑用量為2%，4%，6%，8%、10%用比例進(jìn)行篩選，其他條件固定不變，考察其對制劑成型的影響。

以綜合評分為指標(biāo)，對軟膏的外觀、涂布性進(jìn)行考察，最終確定油溶性基質(zhì)用量為20%～25%（配比2.5∶[KG-*3/5]1∶[KG-*3/5]1），載藥量為5%～7%，乳化劑用量為4%～6%時成型較好。

2.3.2 正交試驗設(shè)計 采用綜合評分法[5-6] 離心試驗：將一定質(zhì)量的軟膏放入離心管中，離心30min（3000r/min），觀察有無硬化現(xiàn)象，滿分20分;外觀均勻度：從軟膏外觀色澤均勻、細(xì)膩程度及涂布性進(jìn)行考察，滿分20分;耐熱試驗：將一定質(zhì)量的軟膏置于55℃恒溫箱中放置6h后，觀察軟膏的稠度，色澤變化，有無酸敗沒變現(xiàn)象，滿分20分;耐寒試驗，將一定質(zhì)量的軟膏置于-15℃的冰箱中24h，觀察軟膏的稠度，色澤變化，滿分20分;pH試驗：分別取各組軟膏1.0g，加純水10mL，攪拌均勻，過濾，以pH計測定各組pH，以接近中性為滿分10分;粒度測定，取軟膏適量，置于載玻片上涂成薄層，薄層面積相當(dāng)于蓋玻片面積，[JP3]共涂3片，照2015版《中國藥典[BF]》（[BFQ]通則0982第一法測定）不得檢出大于180μm的粒子，滿分10分。見表1和表2。

極差分析表明，因素C（軟化劑用量）對總評分影響最大。直觀分析表明A2>A1>A3;B1>B2>B3;C2>C3>C1;D3>D1>D2;故最佳工藝為A2 B1 C2 D3。即輔料比例為油溶性基質(zhì)（單硬脂酸甘油酯12.5g、白凡士林5g、液體石蠟5g），載藥量為5g，軟化劑用量為5%（硬脂酸4.5g，三乙醇胺0.5g），乳化溫度為75℃。

2.4 驗證性試驗 按優(yōu)化后的制備工藝以處方量放大10倍進(jìn)行3批驗證性試驗。

由驗證性試驗結(jié)果可知，本制備工藝穩(wěn)定可控，重現(xiàn)性好。結(jié)果所得軟膏為棕黃色軟膏，色澤均勻，質(zhì)地細(xì)膩，易于涂布，涂于手臂皮膚，無刺激性。離心試驗顯示無分層硬化現(xiàn)象，耐熱耐寒試均合格穩(wěn)定。室溫下放置1個月，軟膏均勻穩(wěn)定，稠度適中，無霉變腐敗現(xiàn)象。結(jié)果表明該成型工藝所得成品成型性良好、工藝穩(wěn)定可行，可放大生產(chǎn)。見表3和圖1、圖2。

3 結(jié)論

綜上所述確定成型工藝為：將混合提取物與處方量羥苯乙酯、白凡士林、單硬脂酸甘油酯、液體石蠟、硬脂酸混合，加熱至75℃熔融（油箱），三乙醇胺、甘油、水加熱至75℃（水相），將水相緩慢加入油相中，邊加邊攪拌（100r/min），并不斷攪拌至冷卻，即得。見表4。

4 討論

4.1 劑型的選擇 外用軟膏具有易于涂布，清潔，直接用于創(chuàng)面易于吸收等優(yōu)點[7]。本處方用于治療濕疹，濕疹發(fā)病多為紅腫熱痛，瘙癢等癥狀[8]，油溶性軟膏會阻礙皮膚呼吸作用，不利于愈合，而水溶性軟膏多伴有干結(jié)、霉變等現(xiàn)象，穩(wěn)定性低。將本外用制劑制成O/W型軟膏，油溶性基質(zhì)比例適量，且與甘油共同起保濕的作用，有利于保護(hù)創(chuàng)面，促進(jìn)愈合。故選擇O/W型乳膏劑。

4.2 基質(zhì)種類的選擇 基質(zhì)選擇應(yīng)無刺激性和過敏性，性質(zhì)穩(wěn)定，稠度適宜，具有一定的吸水性，能吸收創(chuàng)面分泌物，易清洗并具有良好的釋藥性[9]。因本處方為水提醇沉得到的濕膏，又為O/W型乳膏，故選擇凡士林、石蠟、硬脂酸等常用基質(zhì)。

4.3 總評分的選擇 2015年版《中國藥典》第四部制劑通則項下規(guī)定，乳膏劑應(yīng)均勻、細(xì)膩，涂于皮膚或粘膜上應(yīng)無刺激性，應(yīng)具有一定的黏稠度，黏稠度隨季節(jié)變化不大，混懸型軟膏劑不得檢出大于180μm的粒子。

綜述所述，通過單因素和正交試驗優(yōu)選出復(fù)方黃苦膏的成型工藝，即將混合提取物與處方量羥苯乙酯、白凡士林、單硬脂酸甘油酯、液體石蠟、硬脂酸混合，加熱至75℃熔融（油箱），三乙醇胺、甘油、水加熱至75℃（水相），將水相緩慢加入油相中，邊加邊攪拌（100r/min），并不斷攪拌至冷卻，即得。驗證性實驗結(jié)果表明其成型工藝穩(wěn)定可靠，對其以后的臨床應(yīng)用具有一定指導(dǎo)性意義。

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（收稿日期：2019-11-02 編輯：陶希睿）