恩替卡韋聯(lián)合聚乙二醇干擾素脈沖療法與全程療法治療慢性乙型肝炎的效果比較

楊曉艷，張國強，李國濤，朱豫萌，張盼，劉雯，朱丹燕

(鄭州大學(xué)附屬洛陽市中心醫(yī)院 感染科，河南 洛陽 471000)

目前，主要通過干擾素的免疫調(diào)節(jié)作用和核苷(酸)類似物的抗病毒作用來控制慢性乙型肝炎的病毒復(fù)制情況。核苷類似物可快速抑制病毒DNA復(fù)制，但易發(fā)生耐藥突變及停藥后復(fù)發(fā)，具體用藥療程尚無定論。干擾素可通過有限的療程達(dá)到停藥后的持久應(yīng)答效果。但干擾素用藥不方便，不良反應(yīng)較多。干擾素主要的抗病毒機制是通過激活自身細(xì)胞免疫發(fā)揮抗病毒作用[1]。目前國內(nèi)外研究僅強調(diào)對經(jīng)過核苷類似物治療的慢性乙型肝炎患者加用干擾素可提高免疫應(yīng)答能力[2]，進(jìn)而提高療效，但干擾素具體用法及療程尚無定論。為此，本研究比較恩替卡韋聯(lián)合聚乙二醇干擾素脈沖療法與全程療法對慢性乙型肝炎的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2017年8月至2018年5月就診于鄭州大學(xué)附屬洛陽市中心醫(yī)院的50例慢性乙型肝炎患者(HBsAg、HBeAg均為陽性)為研究對象。50例患者均已接受恩替卡韋分散片治療至少1 a，入組前HBsAg定量均小于5 000 IU·mL-1。采用抽簽法將患者分為對照組(25例)和觀察組(25例)。對照組男14例，女11例，年齡為23～61歲，平均(36.71±3.60)歲。觀察組男16例，女9例，年齡為22～58歲，平均(35.93±2.60)歲。兩組性別、年齡比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。本研究過程符合鄭州大學(xué)附屬洛陽市中心醫(yī)院人體研究委員會制定的標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)過該倫理委員會批準(zhǔn)，并與所有入選者簽署臨床研究知情同意書。

1.2 治療方法兩組患者均繼續(xù)口服原有核苷類似物，即恩替卡韋分散片(正大天晴藥業(yè)，國藥準(zhǔn)字H20100019)，每次0.5 mg，每日1次。對照組患者第1～48周全程應(yīng)用聚乙二醇干擾素α-2b注射液(廈門特寶生物有限公司，國藥準(zhǔn)字S20160001)180 μg，皮下注射，每周1次。觀察組患者在第1～12周和第25～36周應(yīng)用聚乙二醇干擾素α-2b注射液180 μg，皮下注射，每周1次，第13～24周和第37～48周停用。

1.3 觀察指標(biāo)治療前后HBsAg定量、HBsAg陰轉(zhuǎn)率、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率。

2 結(jié)果

2.1 HBsAg定量兩組治療前HBsAg定量比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。兩組治療后HBsAg定量比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組HBsAg定量均低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后HBsAg定量比較

2.2 HBsAg陰轉(zhuǎn)率、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率兩組HBsAg陰轉(zhuǎn)率、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。見表2。

表2 兩組HBsAg陰轉(zhuǎn)率、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率比較[n(%)]

3 討論

CCCDNA是乙型肝炎病毒復(fù)制的原始模板，是建立HBV DNA病毒持續(xù)感染人體的分子基礎(chǔ)[3-4]。抑制肝細(xì)胞內(nèi)的CCCDNA是抗病毒治療的終極目標(biāo)。Hossain等[5]研究發(fā)現(xiàn)，HBsAg定量反映體內(nèi)CCCDNA的水平，HBsAg定量與CCCDNA水平呈正相關(guān)。當(dāng)患者處于免疫激活狀態(tài)時，干擾素最大的作用是借助自身免疫的激活，通過有限的療程達(dá)到停藥后的持久應(yīng)答效果。干擾素是目前唯一可以持久清除CCCDNA[6]及HBsAg的藥物。短效干擾素用藥不便且半衰期短，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。雖然聚乙二醇干擾素半衰期較長，用藥相對方便，但耗資較大，導(dǎo)致其臨床應(yīng)用受限。使用干擾素的部分患者甚至出現(xiàn)嚴(yán)重的精神異常、骨髓抑制、自身免疫性疾病等不良反應(yīng)[7]。

目前，對慢性乙型肝炎患者主要強調(diào)個體化治療[8]。目前國內(nèi)外研究僅強調(diào)根據(jù)患者的耐受性及治療效果來調(diào)整干擾素的劑量及使用間隔時間，但對何時聯(lián)合干擾素及具體治療周期尚無定論。本研究結(jié)果顯示，兩組治療后HBsAg定量均低于治療前，但兩組治療后HBsAg定量無明顯差異，兩組治療后HBsAg陰轉(zhuǎn)率、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率無明顯差異。可能原因為脈沖應(yīng)用干擾素后暫時停藥，可能仍有持續(xù)抗病毒效應(yīng)及清除CCCDNA的效果，具體機制仍需進(jìn)一步研究。本研究結(jié)果表明，脈沖應(yīng)用干擾素可以達(dá)到與全程應(yīng)用干擾素同樣的效果。應(yīng)用聚乙二醇干擾素脈沖治療慢性乙型肝炎，不僅減輕了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，減少了用藥頻次，還提高了患者的用藥依從性。這有助于在減少醫(yī)療費用的情況下，使更多患者達(dá)到理想的治療終點，有利于提高我國慢性乙型肝炎的治療水平，降低肝硬化及肝癌的發(fā)生率。

綜上所述，在恩替卡韋分散片的基礎(chǔ)上，聚乙二醇干擾素間斷脈沖療法與全程療法對慢性乙型肝炎的效果相當(dāng)。但是本研究納入病例較少，觀察及治療周期相對較短，故仍需大規(guī)模的臨床研究及后續(xù)的隨訪加以驗證，需進(jìn)一步研究脈沖應(yīng)用干擾素及停藥期間抗病毒效應(yīng)的機制。