合并2型糖尿病的上消化道腫瘤患者化療相關性惡心嘔吐的特點

馮蒞雯，郭倩倩，秦艷茹

(鄭州大學第一附屬醫院 腫瘤科，河南 鄭州 450052)

代謝相關疾病對惡性腫瘤的影響是目前腫瘤診治領域的研究熱點。2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)為最常見的代謝相關疾病。研究表明，T2DM患者食管癌、胃癌等上消化道惡性腫瘤的發生率和死亡率均升高[1-5]?，F有證據提示其生物學機制可能與T2DM患者胰島素抵抗狀態、IGF-1受體通路激活及某些激素分泌和細胞因子增多等有關[6-7]。合并T2DM的腫瘤患者化療毒副反應加重，化療耐受性差，接受標準化療的比例下降[8-9]。這在一定程度上限制了T2DM患者化療方案的選擇。糖尿病患者胃腸道5-羥色胺(5-HT)水平顯著下降，而自主神經病變會導致胃腸道5-羥色胺能神經變性，5-HTR活性降低[10-11]。5-HT等神經遞質的介導作用被認為是化療相關性惡心嘔吐(chemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV)的基本生物學機制。惡心、嘔吐為影響患者生存質量的直接不良反應，與惡性腫瘤的預后緊密相關。上消化道惡性腫瘤患者常伴有吞咽困難、消化不良，而CINV會導致患者的營養狀況加劇惡化，影響生活質量與預后[12]。因此，本研究探討合并T2DM的上消化道腫瘤患者的CINV的特點，為更好地控制CINV提供依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象回顧性分析2018年3月至2019年3月于鄭州大學第一附屬醫院接受化療的上消化道惡性腫瘤患者的臨床資料。納入標準：(1)年齡18歲以上；(2)入院診斷為食管癌或胃癌，經組織學或細胞學證實；(3)接受過多療程含鉑方案的化療；(4)T2DM患者或糖耐量正常患者；(5)Karnofsky功能狀態評分(KPS評分)≥60分。排除標準：(1)重要器官(肝、腎、心臟)損傷；(2)有放射治療史或化療期間同時行介入、熱療；(3)1型糖尿病或合并其他惡性腫瘤、自身免疫性疾?。?4)化療前即存在惡心、嘔吐癥狀，或腫瘤已發生腦轉移等，影響CINV的評估；(5)已死亡病例或其他原因不能配合隨訪者。T2DM診斷標準：(1)以T2DM為首發疾病，既往有T2DM病史；(2)入院后發現血糖異常，糖尿病癥狀+隨機血糖≥11.1 mmol·L-1或血漿FPG≥7.0 mmol·L-1或餐后2 h血糖≥11.1 mmol·L-1。

1.2 收集指標電話隨訪研究對象既往進行含鉑方案化療時CINV的發生情況，包括嚴重程度、起止時間、持續時間。參照CTCAE 4.0標準對惡心、嘔吐進行分級，惡心分級的0級、Ⅰ級、Ⅱ～Ⅲ級分別對應無惡心、輕度惡心、中重度惡心，嘔吐分級的0級、Ⅰ級、Ⅱ～Ⅳ級分別對應無嘔吐、輕度嘔吐、中重度嘔吐。見表1。記錄性別、年齡、吸煙史、飲酒史、病理類型、KPS評分、化療方案、預防性止吐方案。

表1 CTCAE 4.0關于CINV的分級

2 結果

2.1 一般情況最終納入223例患者，其中T2DM組113例，正常糖耐量組110例。兩組患者性別、年齡、吸煙史、飲酒史、病理類型、KPS評分、化療方案鉑類、預防性止吐方案比較，差異無統計學意義(均P>0.05)。見表2。

2.2 CINV發生率T2DM組惡心和嘔吐分級為0級的患者比例分別與正常糖耐量組比較，差異無統計學意義(均P>0.05)。T2DM組Ⅰ級惡心發生率低于正常糖耐量組，Ⅱ～Ⅲ級惡心發生率高于正常糖耐量組，差異有統計學意義(均P<0.05)。T2DM組Ⅰ級嘔吐發生率高于正常糖耐量組，Ⅱ～Ⅳ級嘔吐發生率低于正常糖耐量組，差異有統計學意義(均P<0.05)。兩組CINV發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

2.3 CINV起止與持續時間在化療后24 h內，T2DM組首次發生CINV的患者比例[38.5%(40/104)]低于正常糖耐量組[64.1%(66/103)]，差異有統計學意義(χ2=13.591，P<0.05)。在化療結束24 h后，T2DM組首次發生CINV的患者比例[61.5%(64/104)]高于正常糖耐量組[35.9%(37/103)]，差異有統計學意義(χ2=13.591，P<0.05)。正常糖耐量組和T2DM組CINV持續時間分別為5.0(3.0，7.0)、6.0(4.0，9.0)d。T2DM組CINV持續時間長于正常糖耐量組，差異有統計學意義(Z=2.803，P=0.005<0.05)。

表2 T2DM組與正常糖耐量組臨床資料比較

注：T2DM—2型糖尿?。籏PS評分為Karnofsky功能狀態評分。

表3 兩組CINV發生率比較 [n(%)]

注：T2DM—2型糖尿病；CINV—化療相關性惡心嘔吐。

3 討論

CINV是化療常見的不良反應之一，嚴重影響了腫瘤患者的耐受性、依從性及生活質量。本研究結果顯示，T2DM組中重度嘔吐的發生率低于正常糖耐量組，且在化療后24 h內，T2DM組CINV發生率較低。這表明合并T2DM的上消化道腫瘤患者常在延遲期發生CINV。這與T2DM患者胃腸道5-HT水平下降及迷走神經5-HT3受體活性減弱有關[10-11]。CINV被認為受一系列神經遞質傳遞、相應受體介導的神經沖動支配：化療藥物直接或間接激活大腦化學受體觸發區(CTZ)，釋放5-HT、組胺、P物質等神經遞質激活嘔吐中樞，導致嘔吐；化療藥物損傷消化道黏膜，使腸上皮嗜鉻細胞(EC細胞)釋放5-HT，刺激傳入腸道迷走神經的5-HT3受體，從而興奮嘔吐中樞[13]。5-HT的作用是急性CINV發生的主要機制，而機體內90%的5-HT分布于腸道EC細胞中。因此，T2DM患者胃腸道5-HT水平及其受體活性變化可能是發生嚴重嘔吐及急性CINV發生率下降的生物學原因。在本研究中，T2DM組Ⅱ級及以上惡心的發生率高達63.7%，且T2DM組CINV持續時間延長。這可能與糖尿病患者應用糖皮質激素的依從性差有關。糖皮質激素是控制CINV的經典藥物，如地塞米松、潑尼松等，尤其對延遲性CINV的效果較好。但糖皮質激素具有升高血糖或引發酮癥酸中毒的副作用[14]。這可能在一定程度上限制了糖皮質激素在T2DM患者中的應用，從而導致T2DM組Ⅱ級及以上惡心的發生率較高，持續時間較長。但本研究缺乏對兩組患者激素類藥物使用劑量的統計。

嚴重的惡心會直接導致患者攝食減少，生活質量下降，進而增加水電解質紊亂、營養不良的發生風險，患者甚至需要住院或接受全腸外營養以維持生存。目前，地塞米松聯合5-HT3受體拮抗劑(5-HT3RAs)的二聯止吐方案在臨床上被廣泛應用，對急性嘔吐的完全控制率可達50%～90%，但對延遲性CINV的控制率仍在50%以下[15]。有研究顯示，二代5-HT3RAs帕洛諾司瓊因半衰期長等特點，相比于一代5-HT3RAs能更好地控制延遲性CINV，且聯合抗精神病藥物能提高控制率，如奧氮平、丙氯拉嗪等[16-17]。近年循證醫學數據顯示NK1受體拮抗劑阿瑞匹坦可顯著提高延遲期CINV的緩解率[18]。但值得注意的是，阿瑞匹坦大幅度改善了延遲性嘔吐的情況，但對惡心的效果不明顯[19]。一項meta分析納入了包括1 686例參與者的13項隨機對照研究，結果證實，奧氮平對預防及治療延遲期惡心具有絕對的優勢[20]。

綜上所述，合并T2DM的上消化道腫瘤患者嘔吐程度較輕，但中重度惡心發生率較高，持續時間較長，此類患者CINV多單純發生在延遲期。