培美曲塞聯合卡鉑序貫吉非替尼治療晚期肺腺癌的效果

李楠，李潔瑤，楊雙寧，郭溫馨，張曉娟，王麗萍

(鄭州大學第一附屬醫院 腫瘤科，河南 鄭州 450052)

肺癌是男性因癌癥死亡的首要原因，是女性因癌癥死亡的第二大原因[1]。肺癌早期癥狀不典型，多數患者在初診時癌細胞已發生轉移，失去手術機會。Maemondo等[2]證實口服吉非替尼治療表皮生長因子(epidermal growth factor receptor，EGFR)敏感突變的非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)，可顯著延長無進展生存期(progression-free survival，PFS)，提高客觀反應率，較標準的以鉑類為基礎的聯合化療的中位生存期更長[2]。目前吉非替尼已被NCCN指南納入EGFR突變陽性的晚期非小細胞肺癌的一線治療方案中，但酪氨酸激酶抑制劑類(tyrosine kinase inhibitors，TKIs)藥物會出現獲得性耐藥，患者經歷9個月的PFS后會出現病情進展[3]。延緩TKI類藥物的耐藥時間及提高患者的生活質量是亟待解決的問題。體外實驗發現，培美曲塞序貫或同步聯合吉非替尼可能將細胞阻滯在G2/M期，起到協同增效的作用[4]。本研究主要探討培美曲塞聯合卡鉑序貫吉非替尼治療EGFR敏感突變的晚期肺腺癌的效果。

1 資料與方法

1.1 病例選取標準納入標準：(1)年齡>18歲；(2)ECOG評分為0～1分；(3)經病理確診為肺腺癌，EGFR基因檢測提示19外顯子缺失突變或21外顯子L858R突變；(4)根據IASLC第七版TNM分期為Ⅲb或Ⅳ期；(5)具有可測量評估的病灶。排除標準：(1)患者既往行化療、局部治療或免疫治療；(2)既往血液系統疾病；(3)慢性腎功能不全；(4)肝功能不全。

1.2 一般資料本研究經醫院醫學倫理委員會批準。根據以上標準收集2015年1月至2018年1月鄭州大學第一附屬醫院收治的經病理初診為Ⅲb或Ⅳ期且EGFR基因突變陽性的214例肺腺癌患者的臨床資料。將接受口服吉非替尼治療的121例患者納入對照組。將接受培美曲塞聯合卡鉑化療后口服吉非替尼維持治療的93例患者納入觀察組。對照組和觀察組患者平均年齡分別為(58.3±10.0)、(57.2±10.2)歲。兩組性別、年齡、ECOG評分、吸煙史、臨床分期、基因突變類型比較，差異無統計學意義(均P>0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.3 治療方法

1.3.1對照組 患者規律口服吉非替尼片(Kagamiishi Plant, Nipro Pharma Corporation，注冊證號H20172397)，每次250 mg，每日1次。每2個月復查血常規、肝腎功能、胸部及上腹部CT，每3個月復查頭顱增強磁共振、全身骨顯像。

1.3.2觀察組 患者先接受培美曲塞(江蘇豪森藥業股份有限公司，國藥準字H20051288)聯合卡鉑(齊魯制藥有限公司，國藥準字H20020181)化療，21 d為1個化療周期。培美曲塞500 mg·m-2和卡鉑AUC=5，分別于第1天和第2天使用，每周期使用1次，規律化療4個周期。化療結束后口服吉非替尼片維持治療，用法用量同對照組。復查內容同對照組，直至出現復發、轉移或不可耐受的毒副作用。

1.4 觀察指標(1)PFS。(2)按CTCAE 4.0版毒性分級標準將藥物毒性分為1～5級，評估不良反應。

1.5 統計學方法采用SPSS 22.0統計軟件處理數據。不良反應以頻數和率(%)表示，組間比較采用χ2檢驗、χ2檢驗的連續校正或Fisher確切概率法；采用Kaplan-Meier繪制生存曲線，借助log-rank檢驗比較組間PFS；采用COX回歸分析PFS的影響因素。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 生存時間觀察組中位PFS(15個月)長于對照組(9個月)，差異有統計學意義(P<0.05)。見圖1。

圖1 對照組和觀察組的生存曲線

2.2 PFS的影響因素基因突變類型是影響晚期肺腺癌患者PFS的獨立因素(P<0.05)。見表2。

表2 晚期肺腺癌患者PFS的影響因素

注：PFS—無進展生存期。

2.3 不同EGFR突變類型患者的PFS比較根據EGFR突變類型亞組分析，19外顯子缺失突變患者的中位PFS(12個月)長于21外顯子L858R突變患者的中位PFS(10個月)，差異有統計學意義(P=0.004<0.05)。見圖2。在19外顯子缺失突變的患者中，觀察組中位PFS(16個月)高于對照組(9個月)，差異有統計學意義(P<0.05)。在21外顯子L858R突變的患者中，觀察組中位PFS(10個月)長于對照組(8個月)，差異有統計學意義(P=0.018<0.05)。

2.4 不良反應觀察組消化道反應、骨髓抑制、肝功能損傷、腎功能損傷的發生率均高于對照組，差異有統計學意義(均P<0.05)。兩組皮疹、肺間質纖維化的發生率比較，差異無統計學意義(均P>0.05)。見表3。對照組和觀察組各3級以上不良反應發生率分別比較，差異無統計學意義(均P>0.05)。見表4。

圖2 19外顯子突變與21外顯子突變患者的生存曲線

表3 兩組不良反應發生率比較[n(%)]

表4 兩組3級以上不良反應發生率比較[n(%)]

3 討論

吉非替尼是表皮生長因子-酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)，已在臨床廣泛應用[5]。盡管吉非替尼對晚期肺癌有一定的療效，副作用較小，但應用吉非替尼的晚期肺癌患者在經歷約9個月PFS后均會出現獲得性耐藥[3]。

目前針對敏感突變的分子靶向藥物或以鉑類為基礎的聯合化療是治療晚期肺癌的一線方案，均有一定的臨床獲益。如何選擇聯合化療和分子靶向藥物的順序，以延緩耐藥的發生，達到最大的臨床獲益，已成為目前臨床研究爭論的主要問題。Scagliotti等[6]開展的Ⅲ期臨床試驗證實，以鉑類為基礎聯合培美曲塞治療晚期NSCLC的副作用較小。培美曲塞是二氫葉酸還原酶和甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰轉移酶的有效抑制劑[7]。培美曲塞主要作用于細胞周期的S期，吉非替尼作用于G1期。理論上先應用培美曲塞將癌細胞阻滯于G1期，再應用吉非替尼將癌細胞阻滯于G2/M期，對殺傷癌細胞可起到協同增效的作用[8]。本研究結果表明，使用培美曲塞聯合鉑類化療后應用吉非替尼，患者在可耐受藥物副反應的同時獲得了較長的PFS，尤其19外顯子突變患者的PFS明顯延長。

有研究證實，對肺腺癌患者進行含鉑雙聯化療3個周期后序貫靶向治療，較含鉑聯合化療患者的PFS明顯延長[9]，與本研究結果一致。Yang等[10]研究發現，采用培美曲塞聯合順鉑化療后口服吉非替尼維持治療的肺癌患者的PFS與單獨使用吉非替尼的PFS無差異，但聯合化療組的中位總生存期較長。但是Yang等[10]研究納入的對象中僅有52例EGFR突變患者，其余為EGFR野生型患者。本研究排除可能影響結果的其他變量，納入的均為EGFR突變的晚期肺腺癌患者，故與上述研究結果[10]有所不同。Yoshimura等[11]開展的Ⅱ期臨床試驗證明培美曲塞聯合吉非替尼治療晚期NSCLC的中位PFS為18個月，中位生存期為32個月，疾病控制率高達96.2%，均高于單獨應用吉非替尼組，但其3級以上的不良反應明顯增多，無與治療有關的致死事件[11]。在本研究中，盡管觀察組在獲得較長的PFS的同時不良反應增多，但是3級以上的不良反應未明顯增加，給予患者對癥處理后可緩解，無患者因無法耐受不良反應而終止治療。

綜上所述，培美曲塞聯合卡鉑序貫吉非替尼治療EGFR突變晚期肺腺癌患者的效果顯著，有助于延長患者PFS。盡管采用培美曲塞聯合卡鉑序貫吉非替尼治療時不良反應增多，但均可控。但是，由于該設計是回顧性的隊列研究，對培美曲塞聯合卡鉑序貫吉非替尼治療晚期NSCLC的效果有待進一步研究證實。