肺腺纖維瘤4例臨床病理分析并文獻復習

(青島大學附屬醫院，山東 青島 266003 1 病理科；2 醫務部)

肺腺纖維瘤是一種發生于肺實質內的極為罕見的良性雙向性腫瘤,于1944年由SCARFF等[1]首次作為一種獨立的實體腫瘤進行了報道。目前為止，國內外文獻報道大約為30例[2-8]，臨床罕見，目前尚未被最新版《WHO腫瘤分類——肺、胸膜、胸腺及心臟分冊》收錄[9]。由于腫瘤內的支氣管上皮成分，很多學者認為其是肺錯構瘤的極端的表現形式[10-11]。最近發現肺腺纖維瘤與孤立性纖維性腫瘤(SFT)有類似的遺傳學改變[2]，提示其與SFT存在密切聯系。目前國內病理醫師對其認識不足，在病理診斷中易誤診或與其他腫瘤混淆。本文回顧性分析我院4例肺腺纖維瘤患者的臨床資料，并復習相關文獻，總結其鏡下組織形態學以及免疫組化表型特點，分析鑒別診斷要點，以提高病理醫師對該腫瘤的認識。

1 臨床資料

收集2017年1月—2019年9月于我院診斷為肺腺纖維瘤的4例患者的臨床資料，回顧性分析相關的臨床特征、腫瘤的形態學特點及免疫表型，并對相關文獻進行復習。

2 結 果

2.1 臨床特征

肺腺纖維瘤患者4例，其中男2例，女2例；年齡40～67歲；腫瘤大小1.0～3.0 cm；左肺下葉2例，左肺上葉1例，右肺下葉1例。1例臨床表現為胸痛，其余3例無臨床癥狀，由查體時發現。其中2例被誤診為SFT。

2.2 影像學特征及手術、隨訪情況

4例患者CT檢查均見肺內邊界清楚的結節狀包塊，邊緣光整，密度均勻，增強掃描腫瘤呈輕度均勻強化(圖1A、B)。4例患者均經胸腔鏡下手術切除，1例為肺葉切除，其余3例為楔形切除。術中所見腫瘤均位于肺周邊部實質內，呈結節狀包塊。隨訪18～30個月，4例患者均未出現復發。

2.3 病理檢查結果

肉眼下腫瘤均呈結節狀，位于肺實質內，與周圍肺組織界限清楚，類似于硬化性肺細胞瘤樣表現。腫瘤切面呈灰白到灰黃色，有光澤，質地韌，橡皮樣。鏡下觀察：腫瘤呈結節狀，無包膜，與周圍肺組織界限清楚(圖1C)，可見上皮及梭形的間葉成分，其鏡下與發生于乳腺的纖維腺瘤(腺纖維瘤)極為相似。上皮成分由支氣管型上皮或肺泡上皮構成，上皮成分在梭形間葉細胞成分中穿插排列，部分區域呈現裂隙樣結構(圖1D)；梭形的間葉性腫瘤細胞呈長梭形或短梭形，類似于纖維細胞及纖維母細胞。上皮成分及梭形腫瘤細胞均無明顯異型性，均未見核分裂象。部分區域纖維樣細胞周圍可見明顯硬化的膠原成分(圖1E)。免疫組織化學顯示所有患者梭形纖維樣腫瘤細胞表達STAT-6(4/4)、CD34(4/4)、Bcl-2(4/4)及CD99(4/4)(圖1F～I)，2例表達雌激素受體(ER)(2/4)(圖1J)，4例均未見結蛋白及S100蛋白表達(圖1K、L)。

3 討 論

本組肺腺纖維瘤患者4例，其中男女各2例；年齡40～67歲。文獻報道肺腺纖維瘤患者男性多于女性，發病年齡多為50～70歲的中老年人，也有20多歲年輕人的報道[3,10-14]。患者多無自覺癥狀，為體檢時偶然發現，也可出現胸痛、咳嗽、咳血等癥狀，臨床癥狀可能與腫瘤的位置及大小有關。影像學上多表現為肺的周圍型包塊，邊界清楚。腫瘤大小不一，多數直徑小于3 cm，大者可達10 cm[3]。體積偏大的腫瘤更易發生于年輕患者[12]。腫瘤絕大多數為單發，個別情況下可出現多發病灶[15]。

肺腺纖維瘤鏡下可見腺體和梭形細胞間質雙相成分，腺體呈腺泡樣、小管樣、裂隙樣、囊腔樣或有簡單的分支結構；腺上皮可由纖毛柱狀上皮或由單層矮立方至柱狀的肺泡上皮構成。間質細胞由溫和一致的梭形細胞構成，呈圍繞腺體分布的趨勢，密度分布不均勻，背景中常出現明顯的膠原成分。本組4例腫瘤成分中均可見顯著膠原化區域。很多病例中可見分葉狀及乳頭狀結構[16-17]，類似于乳腺的纖維腺瘤及卵巢的腺纖維瘤。

免疫組織化學可很好標記出肺腺纖維瘤中上皮與間質兩種成分。上皮細胞表達TTF-1、NapsinA、CK以及EMA等上皮標記物。間質的梭形細胞可表達波形蛋白、CD34、CD99以及Bcl-2等標記物，但并不表達S100、HMB45以及間皮標記物[3]。最近，FUSCO等[2]研究發現，同SFT類似，大部分肺腺纖維瘤表達STAT-6，同時大部分肺腺纖維瘤還表達ER和孕激素受體(PR)。

以往，關于肺腺纖維瘤是肺錯構性病變還是腫瘤性病變一直存在爭議。有研究認為其屬于肺錯構瘤的特殊形式，但也不排除纖維瘤裹入肺泡內生長的可能性。由于其梭形細胞表達CD34以及CD99，CAVAZZA等[17]認為其為一種特殊類型的SFT。NAB2-STAT6基因融合為SFT的特異性改變，研究表明無論良性還是惡性SFT，均存在著NAB2-STAT6基因融合[18]。同時STAT-6免疫組織化學染色與NAB2-STAT6基因檢測結果有著很高的一致性[18-20]。因此，STAT-6目前可作為診斷SFT的特異性標記物。近期FUSCO等[2]發現肺腺纖維瘤表達STAT-6且存在NAB2-STAT6基因融合，因此可以基本確定肺腺纖維瘤為腫瘤性病變而不是錯構性病變。同時FUSCO等[2]研究表明肺腺纖維瘤內的腺上皮成分不存在NAB2-STAT6基因融合，因此腺上皮成分應該為嵌入的肺原有組織，而不是腫瘤成分，以上發現支持肺腺纖維瘤與SFT為同一腫瘤實體的觀點。

由于肺腺纖維瘤罕見，病理醫師對其認識不足，易引起誤診，應與以下幾種腫瘤類型進行鑒別診斷：①肺錯構瘤：肺錯構瘤鏡下也可見嵌入的上皮成分，但其內通常包含軟骨、平滑肌及脂肪等多種間葉成分，可區別于肺腺纖維瘤[21-23]，如錯構瘤內纖維成分豐富，很難進行判定時，可通過STAT-6免疫組織化學染色輔助診斷。②SFT：肺腺纖維瘤與SFT具有相同的遺傳學改變，鏡下均可見梭形間質成分，然而與SFT不同的是，肺腺纖維瘤內的間質細胞常表達ER及PR，而在SFT中未見ER、PR表達；另外，肺腺纖維瘤中腺體成分更加顯著，而SFT中僅可見到少量陷入的肺泡上皮。③肺纖維平滑肌瘤性錯構瘤：兩者腫瘤組織學上均邊界清楚，腫瘤內均可見嵌入的上皮成分，易于混淆。但肺纖維平滑肌瘤性錯構瘤內上皮細胞中可見杯狀細胞化生[24-27]，且平滑肌細胞表達結蛋白等平滑肌標記物，但是CD34及STAT-6通常陰性，可區別于肺腺纖維瘤[28]。④硬化性肺細胞瘤：在影像學上與肺腺纖維瘤一致，均為邊界清楚的包塊，鏡下也可見上皮成分及間質成分，但硬化性肺細胞瘤由間質圓形細胞與表面立方上皮細胞構成，通?？尚纬扇轭^狀、實性、硬化性結構以及出血區[29-30]，肺腺纖維瘤組織學上缺乏這種特征性改變。并且硬化性肺細胞瘤的間質圓形細胞表達TTF-1，而不表達STAT-6。

A、B：胸部增強CT肺窗、縱隔窗圖像，腫瘤呈類圓形結節狀軟組織密度影，邊界清，增強掃描呈輕度均勻強化(箭頭所示為腫瘤)；C：腫瘤結節狀，與周圍肺組織界限清楚，HE染色，2倍；D：腫瘤由支氣管型上皮細胞及梭形的纖維樣細胞構成，嵌入的上皮成分形成裂隙樣結構，類似于乳腺的纖維腺瘤，HE染色，100倍；E：上皮成分由單層的肺泡上皮構成，腫瘤內可見明顯的膠原成分，HE染色，100倍；F～J：腫瘤細胞STAT-6、CD34、Bcl-2、CD99、ER表達陽性，免疫組化染色，400倍；K、L：腫瘤細胞結蛋白、S100陰性，免疫組化染色，400倍。
圖1 肺腺纖維瘤的組織形態及免疫組織化學特征

目前未見有肺腺纖維瘤復發或與腫瘤相關的死亡報道。本組4例患者隨訪時間18～30個月，均未出現復發。上述資料均提示肺腺纖維瘤良性的生物學行為，肺楔形切除即可滿足治療要求，對于中央型或體積較大的腫瘤肺葉切除可能是合適的選擇。