X連鎖淋巴組織增生綜合征-2型1例報告并文獻復習

(青島大學附屬醫院，山東 青島 266003 1 血液兒科；2 藥學科)

X連鎖淋巴組織增生綜合征-2型(XLP-2)即X凋亡抑制因子缺乏癥，是一種罕見的X連鎖原發性免疫缺陷，主要表現為EBV驅動的噬血細胞綜合征(HLH)，以發熱、脾腫大多見，NK細胞活性多正常。因病情發展迅速，若不及時診治預后較差。現將我院血液兒科診治的1例XLP-2患兒報告如下，并復習相關文獻，以提高臨床醫生對該病的認識。

1 臨床資料

患兒，男，3歲，因“反復發熱20余天”于2018年5月17日入院。患兒以弛張高熱起病，伴咳嗽，就診外院，查血常規示血紅蛋白106 g/L,余項均正常；谷草轉氨酶149.14 U/L,三酰甘油2.63 mmol/L,纖維蛋白原1.91 g/L，血清鐵蛋白10 600 μg/L；EBV DNA 1.31×109/L,EBV IgM陽性；腹部超聲檢查示肝脾大，雙肺CT檢查示雙肺高密度斑片影。每次給予患兒美洛西林鈉舒巴坦鈉75 mg/kg，每日2次，連用10 d，每天給予甲強龍1 mg/kg，連用5 d，一次性給予丙種球蛋白0.5 g/kg治療，患兒咳嗽好轉,因體溫不降轉入我院。既往史、個人史、家族史無特殊情況。

入院查體示體溫39 ℃，心率138 min-1,呼吸31 min-1,體質量15 kg。精神差，輕度貧血貌。全身無皮疹，頸部可觸及直徑2 cm×2 cm大小淋巴結。雙肺呼吸音粗,未聞及干濕性啰音。心臟查體未見異常。腹軟，肝臟肋下4 cm，脾臟肋下2.5 cm，質韌，無壓痛。輔助檢查：①血常規檢查血紅蛋白98 g/L，余項均正常；②三酰甘油3.01 mmol/L，纖維蛋白原1.25 g/L；③骨髓常規檢查：骨髓增生明顯活躍，未見吞噬細胞；④外周血NK細胞在刺激前后的細胞膜CD107a分子表達之差為2.43%，T細胞在刺激前后的細胞膜CD107a分子表達之比為1.8；CD3-CD56+NK細胞占淋巴細胞的比例為3.69%，NK細胞顆粒酶B陽性率為70.34%，NK細胞穿孔素陽性率為94.68%；⑤血清鐵蛋白740.89 μg/L；⑥可溶性CD25(sCD25)2 016.28 ng/L；⑦EBV IgM陽性；⑧外周血NK細胞和T細胞XIAP表達率與同型對照組之差分別為58%、54%；⑧細胞因子：IL-1β 12.3 ng/L，IL-6 20.6 ng/L，IL-18 8.2 ng/L；⑨家族性噬血細胞綜合征相關二代基因測序結果顯示，患兒XIAP基因c.1141C>T(p.R381X)(圖1A)，患兒父親無變異(圖1B),患兒母親檢測到該處的雜合變異，未檢測到編碼區的堿基異常改變(圖1C)；⑩胸部CT檢查未見異常，腹部CT檢查示肝脾腫大。

診斷和治療：本例患兒存在XIAP基因突變，發熱超過5 d，脾腫大，高三酰甘油血癥，低纖維蛋白原血癥,血清鐵蛋白升高，診斷為XLP-2。治療經過：按照噬血細胞綜合征-2004(HLH-2004)方案給予地塞米松治療3 d后患兒體溫降至正常，治療2周評價療效，EBV DNA陰性，三酰甘油、纖維蛋白原正常，脾臟回縮，肝臟無回縮，行B超引導下肝臟穿刺活檢病理結果示肝小葉結構尚清，肝細胞重度水腫，匯管區少量炎細胞浸潤，未見明確噬紅細胞現象，EBV編碼的小RNA陰性。治療4周血清鐵蛋白降至正常，肝臟回縮至正常，遂出院。治療8周激素減停。停藥16周后復查NK細胞脫顆粒功能異常，NK細胞顆粒酶B陽性率低，建議進行造血干細胞移植(HSCT)，家屬拒絕，定期門診隨訪。目前患兒XLP-2未復發，查血常規、EBV-DNA正常。

A、B、C分別為患兒、患兒父親、患兒母親

2 討 論

XLP是最經典的EBV驅動的HLH，包括有XLP-1和XLP-2兩種類型，分別對應著SH2D1A及XIAP/BIRC4兩種基因突變[1-2]。XLP-2常表現為EBV驅動的HLH(76%)、克羅恩病(26%)以及低丙種球蛋白血癥(33%)等合并癥[3]。XLP-2中HLH嚴重程度較XLP-1低，極少合并神經系統癥狀及淋巴瘤[4]。一些XLP-2患者還表現為自身免疫性疾病，如關節炎、結節性紅斑和腎炎等[5]。本例患兒此次發病尚無克羅恩病、低丙種球蛋白血癥等合并癥，需警惕再次復發合并上述疾病的可能。

XLP-2是一種罕見的X連鎖原發性免疫缺陷疾病[6-7]。該突變由RIGAUD等[8]在2006年首次被發現,其發病率為(1～2)/1 000 000，多數為男性患者。XIAP/BIRC4基因位于X染色體長臂25區(Xq25)，與SH2D1A基因相鄰，包含6個外顯子，編碼表達XIAP蛋白質。到目前為止，在XIAP患者中已經發現超過70種包括插入、缺失等造成的無義或錯義基因突變，這些突變沿外顯子分布，導致蛋白質表達的部分或完全喪失[9]。本例患兒的XIAP基因有1個半合子突變，且母親存在該位點的雜合突變，符合XLP-2的遺傳特點。已有文獻報道，該突變可引起XIAP蛋白UBA結構域改變，使肽鏈合成過早終止，蛋白表達喪失[10]。患兒NK細胞和T細胞XIAP蛋白表達降低，為XIAP基因缺陷引起的功能性蛋白表達降低。XIAP蛋白質是一種相對分子質量為56 000的凋亡抑制分子(IAPs)，由含有三個桿狀病毒IAP重復結構域[11]、進化上相對保守的UBA結構域和RING結構域組成，與半胱天冬酶-3、-7和-9型結合，直接抑制其蛋白水解活性從而抑制細胞凋亡[12]。在正常個體中，淋巴細胞、NK細胞等均可見XIAP表達[13]。XIAP蛋白一方面通過抑制活化T細胞中的半胱天冬酶，減少CD8+T細胞的凋亡[14]；另一方面，XIAP參與針對細菌和真菌感染的模式識別受體(NOD1/2和Dectin-1)的免疫調節[15]。當NOD1/2和Dectin-1在感染期間被其配體激活時會引起炎癥反應清除病原體[16-17]。XIAP缺乏可導致患者體內淋巴細胞過度活化[18]，并使Toll樣受體觸發半胱天冬酶-8型介導的細胞壞死增加、IL-1β和IL-18分泌增多，繼而表現出HLH的癥狀[19-20]。

基因測序是確診XLP-2的金標準[8,15]，NK細胞的活性檢測是目前常用的免疫學參數。不同于XLP-1，XLP-2患者NK細胞的活性是正常的[21-22]。XLP-1中的NK細胞不能殺死EBV感染的B細胞，這種NK細胞毒性缺陷涉及兩個淋巴細胞活化信號分子相關受體，即2B4和SLAMF6。這兩種受體可觸發和激活NK細胞和CD8+T淋巴細胞對EBV感染B細胞的細胞毒性[23]。已知B細胞淋巴瘤和EBV感染的B細胞中2B4的配體CD48表達會增加。在XLP-1中，2B4和CD48之間的相互作用致EBV感染的靶細胞裂解受到抑制。這也解釋了XLP-1患者易合并淋巴瘤，而XLP-2患者尚未發現該易感性原因[5]。不同于已報道的XLP-2患者，該患者NK細胞的數量及活性降低，于疾病轉歸后復查無改善，與XLP-1表型相似。這種相似性提高了XLP-1中缺失的信號轉導淋巴細胞激活分子相關蛋白(SAP蛋白)和XIAP蛋白之間功能表達的分子聯系；或兩者分別涉及不同的獨立通路，但均可在EBV感染的控制中發揮作用，導致共同的表型。

XLP-2的治療分為兩個方面，一方面是誘導緩解以控制炎癥反應進展，另一方面是病因治療糾正免疫缺陷以防止復發[2]。目前廣泛應用的誘導治療方案為HLH-2004，HSCT是XLP-2唯一治愈性治療方法[15]。然而，在一項對XLP-1和XLP-2患者的研究中發現，有或沒有HSCT的患者存活率均較低[24]。但XLP-2患者HLH易反復，如不進行HSCT，必須持續密切監測患者的疾病進展[25]。有文獻已報道1例XIAP基因突變者單用激素治療療效良好[26]。本例患者單用激素治療敏感，但患兒已發現XIAP基因突變，符合HSCT指征，但家屬拒絕行HSCT。患兒現隨訪時間內病情尚穩定，多次復查EBV-DNA陰性,需繼續動態檢測。

綜上所述，XLP-2因病情發展迅速，若不及時診治預后較差。采用針對性實驗室檢查和基因檢測有助于進一步明確XLP-2的臨床和免疫表型，從而指導個體化治療方案的實施。