托伐普坦與傳統利尿劑對伴低鈉血癥肝硬化腹水的療效比較

韓鯨璟，孫長宇，康艷楠，何佳倩，鄭利民

(1.鄭州大學第一附屬醫院 感染性疾病科，河南 鄭州 450000；2.中山大學 生命科學學院，廣東 廣州 510060)

肝硬化發生在慢性肝病終末期，腹水是肝硬化失代償期患者的常見并發癥，也是肝病性水腫最主要的表現，是由門靜脈高壓導致機體病理生理功能紊亂而形成的，其機制尚未完全闡明，與內臟及全身血管擴張，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)激活，下丘腦-垂體-腎上腺軸激活相關[1]。因水鈉調節相關激素代謝紊亂，肝硬化患者常合并稀釋性低鈉血癥。失代償性肝硬化是一種進行性疾病，即使是短期癥狀改善，最終仍有可能發生腹水失控。臨床上醛固酮拮抗劑和袢利尿劑常用于控制肝硬化所致鈉水潴留，改善腹水，但并不總能緩解腹脹、下肢水腫、呼吸困難等癥狀。托伐普坦是一種新型非肽類選擇性血管加壓素V2受體拮抗劑，可在不明顯影響腎小管鈉、鉀排泄的情況下增加游離水排出。本研究旨在探討托伐普坦與傳統利尿劑對伴低鈉血癥肝硬化腹水患者的療效差異。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取鄭州大學第一附屬醫院2018年5月至2019年5月收治的100例合并低鈉血癥的肝硬化腹水患者，并排除合并感染、惡性腫瘤、肝性腦病、嚴重的腎功能損害、對本組所用藥物過敏者，采用隨機數表法分為托伐普坦組和傳統利尿劑組，各50例。所有患者及家屬均簽署知情同意書，本研究符合鄭州大學第一附屬醫院醫學倫理委員會的相關制度。傳統利尿劑組：男28例，女22例；年齡為39～70歲，平均(56.1±6.6)歲；病因為乙型肝炎肝硬化32例，丙型肝炎肝硬化11例，酒精性肝炎肝硬化7例。托伐普坦組：男24例，女26例；年齡為40～69歲，平均(55.6±9.3)歲；病因為乙型肝炎肝硬化33例，丙型肝炎肝硬化12例，酒精性肝炎肝硬化5例。兩組一般資料比較，差異無統計學意義(均P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法給予兩組對癥治療、常規保肝治療，托伐普坦組口服托伐普坦(蘇麥卡浙江大冢制藥有限公司，國藥準字H20110115)，每次15 mg，每日1次。傳統利尿劑組口服呋塞米(上海朝暉藥業有限公司，國藥準字H31021074)，每次80 mg，螺內酯(杭州民生藥業有限公司，國藥準字H330200709)，每次100 mg，每日1次，連續給藥2周。試驗期間未應用白蛋白、血漿等血制品。

1.3 觀察指標統計治療前和治療2周后血鈉、血鉀、腹圍、腹水深度、體質量、血肌酐、血壓指標及治療期間不良反應發生情況。

2 結果

2.1 血清電解質治療前托伐普坦組和傳統利尿劑組血鈉、血鉀濃度差異均無統計學意義(均P>0.05)。治療后托伐普坦組血鈉水平高于本組基礎值，且高于傳統利尿劑組，差異有統計學意義(均P<0.05)。治療后托伐普坦組血鉀濃度與傳統利尿劑組比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后血鈉、血鉀濃度比較

注：與同組治療前比較，aP<0.05。

2.2 腹圍、腹水深度治療前托伐普坦組和傳統利尿劑組腹圍、腹水深度、體質量差異無統計學意義(均P>0.05)，治療后托伐普坦組腹圍、腹水深度、體質量較傳統利尿劑組下降，差異有統計學意義(均P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后腹圍、腹水深度、體質量比較

注：與同組治療前比較，aP<0.05。

2.3 腎功能治療前后托伐普坦組血肌酐與傳統利尿劑組比較，差異無統計學意義(均P>0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后血肌酐比較

2.4 血壓治療前后托伐普坦組收縮壓及舒張壓與傳統利尿劑組比較，差異無統計學意義(均P>0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后收縮壓、舒張壓比較

2.5 不良反應托伐普坦組出現口干5例，未出現高鈉血癥，傳統利尿藥組出現口干4例，兩組不良反應發生率差異無統計學意義(P>0.05)。通過適當飲水不良反應均減輕，沒有因不良反應而導致停藥者。

3 討論

在失代償情況下，肝硬化患者易出現腹水，其形成與多種因素相關[2-3]，門靜脈高壓、淋巴回流的增加和低蛋白血癥是腹水形成的始動因素。同時，肝硬化時動脈充盈不足導致血管緊張素釋放[4-5]，RAAS系統過度激活導致集合管對水的重吸收增加，常合并稀釋性低鈉血癥，引起難治性腹水，提示預后不良[6]。

臨床上，肝硬化腹水治療多采用利尿劑醛固酮拮抗劑聯合袢利尿劑、腹腔閉式引流、經頸靜脈肝內門體分流術(transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS)[7-8]，但傳統利尿劑，尤其是呋塞米，可促進電解質排泄，降低血清鈉水平，誘發和加重低血鈉癥發生。一方面呋塞米誘發和加重低鈉血癥等藥物不良反應，劑量不易增加[9]。另一方面，呋塞米需與血清白蛋白高度結合發揮利尿作用，而終末期肝病患者血清白蛋白水平降低，在肝硬化患者中呋塞米的利尿作用也下降[10]，單純使用傳統利尿劑不足以改善肝病性水腫。約60%肝硬化腹水患者存在不同程度的等容量或高容量低鈉血癥，高滲鹽水雖可快速糾正低鈉血癥，但本身會導致更多的水鈉潴留，而且血清鈉水平過快升高可導致滲透性脫髓鞘綜合征和腦血管系統損傷，故一般不推薦使用高滲鹽水溶液糾正低鈉血癥。

新型利尿劑托伐普坦作為高血容量型低鈉血癥患者的治療選擇[11-12]，可增加游離水排泄，減輕腹水所致腹脹癥狀，且血清鈉濃度呈劑量依賴性增加[13]。本研究中患者經治療2周后托伐普坦組腹水深度及腹圍較傳統利尿劑組明顯下降，說明腹水量下降有助于改善患者生活質量。托伐普坦為血管緊張素V2受體抑制劑，可阻止水通道蛋白2進入集合管的頂端細胞膜，維持正常腎灌注，使其增加游離水的排出，且不會激活交感神經系統及RAAS系統，因為其在不改變電解質排泄總水平的情況下誘導無電解質水的排泄[14]。托伐普坦可明顯減輕水鈉潴留，使血清鈉水平升高，這是失代償期肝硬化患者難治性腹水的理想治療方法，可改善難治性腹水所表現的腹脹等相關癥狀，避免早期侵入性或住院治療[12]。

與傳統利尿劑不同，托伐普坦作用于腎集合管的血管側，其作用不受腎小球濾過率降低的影響，因此，腎功能受損并不影響托伐普坦的治療效果[15]，同時托伐普坦可延遲終末期腎病的發生，建議盡早開始使用托伐普坦，不僅可以提高其療效，且可以保護腎功能，改善預后[16]。高鈉血癥是托伐普坦的主要不良反應。與傳統治療相比，托伐普坦雖可延長疾病進展的時間，但失代償性肝硬化是一種進行性不可逆性疾病，托伐普坦的作用有限。

總之，與傳統利尿劑治療肝硬化腹水相比，托伐普坦能更好地控制難治性腹水，改善低鈉血癥，提高生活質量。但本研究病例追蹤時間短，長期應用托伐普坦治療肝硬化腹水患者的安全性及療效仍需大樣本研究驗證。