安羅替尼三線及以上治療老年晚期肺癌患者的療效及安全性分析

吳海山，鄒端萍，李建成

福建省腫瘤醫院/福建醫科大學附屬腫瘤醫院放療科，福建福州 350014

肺癌是全球最常見的惡性腫瘤，在中國，肺癌是發病率和死亡率最高的惡性腫瘤， 分別占18.74%和25.24%[1]。 肺癌主要分非小細胞肺癌 （non-small cell lung cancer，NSCLC）和小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）兩大類，大部分肺癌患者就診時即為晚期，可手術的患者較少。 長期以來，針對二線及以上化療失敗及靶向治療耐藥的晚期肺癌患者， 尚無標準的三線治療方案推薦[2]。

鹽酸安羅替尼（福可維）是多靶點受體酪氨酸激酶抑制劑，目前已經批準上市，用于晚期NSCLC 和SCLC的三線用藥。 然而，目前安羅替尼在三線及三線以上老年肺癌中的療效和安全性如何，仍值得進一步探究。 該文方便收集2018 年1 月—2019 年6 月該院收治的43例二線及以上治療后進展的晚期老年肺癌患者進行鹽酸安羅替尼治療，分析其臨床的有效性及安全性，為安羅替尼在老年患者的診療提供臨床實踐證據， 以供參考和借鑒。 現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

方便收集該院經病理學確診、老年（≥60 歲）、二線及以上治療失敗的晚期肺癌患者43 例。

納入標準：①經病理學確診為肺癌的患者；②至少接受過2 種系統性治療后失敗的患者； ③預期生存時間＞3 個月；④患者自愿口服安羅替尼治療；⑤研究獲得倫理委員會批準，患者與家屬完成知情同意書簽署。

排除標準：①伴有EGFR、ALK 突變陽性，但是未使用相應靶向藥物治療的患者；②有嚴重心、肺、腎等器官功能；③中央型、有空腔的肺鱗癌患者，或大量咯血（＞50 mL/d）的肺癌患者; ④懷孕或哺乳期婦女；⑤精神疾病患者。

1.2 方法

安羅替尼用藥方案：口服鹽酸安羅替尼膠囊（國藥準字H20180004），12 mg/次，1 次/d，早餐前口服，連續用藥2 周停藥1 周，以3 周為1 個周期，用藥至疾病進展或出現不可耐受的藥物不良反應。治療過程中出現3級及3 級以上的嚴重不良事件時， 考慮減量為10 mg/次，1 次/d，若患者不能耐受，減量為8 mg/次，1 次/d，仍不可耐受，考慮停藥。

1.3 觀察指標

根據實體瘤療效評定標準（RECIST 1.1 版）評估療效，分為完全緩解（complete response，CR），部分緩解（partial response，PR），疾病穩定（stable disease，SD），疾病進展（progressive disease，PD）。客觀緩解率(objective response rate，ORR)=CR%+PR%； 疾病控制率(disease control rate，DCR)=CR%+PR%+SD%。 靶向治療2 個周期評估1 次療效，即1 次/6 周。

1.4 評定標準

根據常見不良事件評價標準（CTCAE 4.02 版）評估鹽酸安羅替尼治療引起的不良反應。

1.5 統計方法

采用SPSS 20.0 統計學軟件處理數據，計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t 檢驗；計數資料以頻數和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

總共納入患者43 例，男性36 例，女性7 例，平均年齡64.42 歲，NSCLC 占88.4%，腦轉移占22.2%，吸煙患者72.1%，見表1。

表1 43 例肺癌患者的臨床特征[n(%)]

2.2 療效情況

每2 個周期進行療效評價， 入組患者均進行療效評價；43 例患者的中位無進展生存時間為4.5 個月（1.5～13.2 個月）。療效評價結果顯示：CR 0 例（0.00%），PR 6 例（13.95%），SD 29 例（67.44%），PD 8 例（18.60%）；ORR 為13.95%（6/43），DCR 為81.40%（35/43）。 客觀緩解率為13.95%（6/43）,疾病控制率為81.40%（35/43）。

2.3 不良反應

最常見不良反應為高血壓、乏力、食欲減退、手足綜合征、甲狀腺功能異常、腹瀉等，主要是1～2 級不良反應，3～4 級不良反應較少， 通過對照處理或減量治療后癥狀好轉。 未出現安羅替尼治療引起的死亡事件發生。 見表2。

表2 43 例肺癌患者的不良反應發生率(%)

3 討論

目前，晚期肺癌的主要治療手段包括化療、靶向治療及免疫治療。 二線及二線以上晚期肺癌患者化療有效率低，患者耐受性差，尤其是老年患者；靶向治療由于高效低毒，在臨床研究中廣泛使用，然而靶向治療的腫瘤控制時間較短，大部分患者不可避免病情進展[4-5]；免疫治療由于費用昂貴，限制了其臨床應用。 因此，晚期肺癌患者三線及三線以上治療策略的選擇， 成為臨床研究的熱點和難點， 而安羅替尼是我國自主研發的新型小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑， 目前受到廣泛的關注[6]。

I 期臨床試驗ALTER 1202 揭開了安羅替尼在SCLC 三線治療的序幕：安羅替尼組對比安慰劑組中位PFS，延長了3.4 個月（4.1 個月vs 0.7 個月）,且顯著降低死亡風險47%。 亞組分析顯示，即使是基線期、存在腦轉移的患者同樣可以獲益： 與安慰劑組中位OS 對比，安羅替尼組顯著延長（6.3 個月vs 2.6 個月）。

目前關于安羅替尼在老年患者中的療效如何，證據極少。 ALTER 0303 亞組分析顯示，安羅替尼對于二線及二線以上治療失敗后的老年肺癌患者（≥70 歲）是安全、可耐受的[7-8]。 同樣，該研究顯示，安羅替尼在三線及三線以上治療晚期老年肺癌患者中有效， 雖然無一例完全緩解患者，但疾病控制率達到81.40%，這與馬麗等[9]學者在相關研究中得出，給予老年肺癌患者安羅替尼治療后的疾病控制率達到83.14%，結果一致，提示安羅替尼對于腫瘤的控制較佳。 此外，該研究顯示在安全性方面，老年患者耐受性和安全性較好，對于出現3～4例不良事件患者，進行對癥處理或減量處理后，癥狀可控且明顯緩解，無一例因治療不良反應死亡。 當然，該研究為回顧性分析，樣本量較小，因此有待于更進一步研究證實。

綜上所述， 安羅替尼在三線及三線以上晚期肺癌老年患者的療效較為肯定，耐受性可，為其在老年患者的使用提供了一定程度的參考和借鑒， 其有效性和安全性有待于未來更多的臨床試驗證實。