替羅非班誘導(dǎo)的極重度血小板減少癥1 例

鐘丹，吳斌

(1.湖北中醫(yī)藥大學(xué)曇華林校區(qū)，湖北 武漢 430060；2.湖北省中醫(yī)院，湖北 武漢 430073)

替羅非班是一類(lèi)膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑(GPI)，主要用于抗血小板聚集的治療，在臨床使用過(guò)程中，存在血小板減少的風(fēng)險(xiǎn)，但較少發(fā)生。現(xiàn)對(duì)臨床少見(jiàn)的1 例替羅非班誘導(dǎo)的血小板減少癥進(jìn)行詳盡分析，望能為臨床工作者提供參考。

1 臨床資料

患者，方某，女，49 歲，主因“間斷性胸痛5年，再發(fā)加重5天”于2018年12月18日門(mén)診就診。胸腹部CT示：腹主動(dòng)脈夾層可疑；心肌梗死標(biāo)志物三項(xiàng)：心肌肌鈣蛋白I(cTnI)0.802 ng/mL，肌酸激酶同工酶(CK-MB)5.02 ng/mL，肌紅蛋白(MYO)550 ng/mL；血常規(guī)：血小板(PLT)174×109/L，紅細(xì)胞(RBC)2.99×1012/L，血紅蛋白(HGB)62.0 g/L；生化示：甘油三酯(TG)5.01 mmol/L，血清總膽固醇(TC)5.71 mmol/L，肌酐(Cr)120 μmol/L；腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)：46.6 mL·min-1·1.73 m-2；心電圖(見(jiàn)圖1)提示：ST段顯著下移，T波倒置?；颊呒韧须p側(cè)腎動(dòng)脈狹窄、右腎動(dòng)脈支架植入病史(入院前已停用阿司匹林、氯吡格雷藥物1年余)、甲狀腺功能減退癥(簡(jiǎn)稱(chēng)甲減)(現(xiàn)口服左甲狀腺素鈉片

圖1 門(mén)診心電圖可見(jiàn)T波倒置

50 μg，每日1次)。入院時(shí)患者胸痛不緩解，生命體征平穩(wěn)。入院診斷如下。胸痛(待查)：非ST段抬高型心肌梗死？主動(dòng)脈夾層？右腎動(dòng)脈支架植入術(shù)后狀態(tài)；慢性腎臟病3期；高脂血癥；甲狀腺功能減退癥。

入院后急查胸腹主動(dòng)脈血管造影提示：主動(dòng)脈弓區(qū)、腹主動(dòng)脈及雙髂總動(dòng)脈粥樣硬化，排除主動(dòng)脈夾層。遂予阿司匹林100 mg，口服，每日1次；氯吡格雷75 mg，口服，每日1次；立普妥20 mg，口服，每日1次；欣康40 mg，口服，每日1次；倍他樂(lè)克23.75 mg，口服，每日1次；硝酸甘油持續(xù)靜脈滴注。第2天患者胸痛緩解，第3天行冠脈造影(CAG)示：前降支(LAD)中段次全閉塞，回旋支(LCX)遠(yuǎn)段次全閉塞，右冠狀動(dòng)脈(RCA)中段全閉，經(jīng)家屬同意后行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入手術(shù)(PCI)，后于LAD狹窄處植入2.75 mm×23 mm支架一枚，術(shù)中共用肝素9 000 U，術(shù)后常規(guī)予替羅非班注射液(100 mL∶5 mg)，以4 mL/h的速度泵入(12月20日11：53開(kāi)始)。術(shù)后第1天查房可見(jiàn)右手橈動(dòng)脈穿刺處周?chē)つw青紫，口腔可見(jiàn)血泡，訴胸部不適。查體見(jiàn)右手上臂可觸及1個(gè)1 cm×2 cm硬結(jié)，立即停用替羅非班組液體(12月21日7：51)；即查血常規(guī)提示：PLT為1.0×109/L(12月21日16：56)，RBC為2.76×1012/L，HGB為76.0 g/L，遂診斷為極重度血小板減少癥，后輸注血小板1人份。術(shù)后第2天查血常規(guī)示：PLT為8.0×109/L，RBC為2.53×1012/L，HGB為69.0 g/L，凝血功能未見(jiàn)異常。后續(xù)繼續(xù)給予阿司匹林100 mg，口服，每日1次；氯吡格雷75 mg，口服，每日1次。此后密切關(guān)注血小板變化情況(見(jiàn)圖2)。在輸注血小板后患者右手上臂硬結(jié)逐漸消失，淤青范圍逐漸縮小，口腔血泡消失；輸注血小板第7天后，復(fù)查血小板已恢復(fù)正常。12月18日—12月28日監(jiān)測(cè)主要血液指標(biāo)變化情況見(jiàn)表1。提示：凝血功能、肝功能均未見(jiàn)明顯異常(其中12月20日是術(shù)前，12月21日是術(shù)后)。

圖2 患者住院期間PLT變化情況

2 討 論

2.1 血小板減少原因

按照血小板值可將血小板減少分為輕度[血小板(50～100)×109/L]、中度[血小板(20～50)×109/L]、重度(血小板<20×109/L)[1]。當(dāng)血小板>50×109/L時(shí)，患者很少有癥狀；血小板30～50×109/L時(shí)會(huì)有紫癜的表現(xiàn)；血小板在10～30×109/L時(shí)則可能導(dǎo)致出血；當(dāng)血小板低于5×109/L時(shí)就極易出現(xiàn)自發(fā)性出血事件，導(dǎo)致嚴(yán)重后果[2]。

臨床上導(dǎo)致血小板減少的原因紛繁復(fù)雜，大致可分為原發(fā)免疫性與繼發(fā)性。繼發(fā)性的原因包括藥物、感染、病毒、免疫相關(guān)性疾病、疫苗接種及移植術(shù)后等[3]。但在確診血小板減少癥前應(yīng)先排除假性血小板減少癥。假性血小板減少癥是指一種由于抗凝劑導(dǎo)致的低自動(dòng)血小板計(jì)數(shù)，更換一種抗凝劑即可鑒別[4]。結(jié)合該患者既往病史與臨床治療綜合分析，考慮此次血小板減少原因?yàn)樗幬镎T導(dǎo)的繼發(fā)性血小板減少癥(DITP)。該患者治療過(guò)程中能夠引起血小板減少的藥物有阿司匹林、氯吡格雷、替羅非班、肝素；患者既往服用阿司匹林和氯吡格雷時(shí)未出現(xiàn)血小板減少及出血情況，且阿司匹林、氯吡格雷引起的血小板減少多在使用藥物后的1～2周，因此可排除口服抗血小板藥物導(dǎo)致的血小板減少。

表1 患者住院期間主要血液指標(biāo)的變化情況

肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥(HIT)主要有兩種類(lèi)型，Ⅰ型主要發(fā)生在使用肝素后的1～4 d，常表現(xiàn)為血小板一過(guò)性輕度降低，不需要特殊處理；Ⅱ型血小板減少一般多發(fā)生在4～14 d，多與血小板釋放的血小板第4因子(PF4)與肝素自身抗體結(jié)合形成有關(guān)[5-7]。HIT還可根據(jù)血小板減少發(fā)生的時(shí)間分為典型的HIT和速發(fā)型HIT，前者通常發(fā)生在首次使用肝素后的5～10 d；后者常在應(yīng)用肝素24 h內(nèi)發(fā)生，多見(jiàn)于過(guò)去100 d之內(nèi)有過(guò)肝素暴露史，且血中存在HIT抗體，再次接觸肝素24 h內(nèi)出現(xiàn)的血小板減少[8]。該患者血小板減少出現(xiàn)在使用肝素后的1 d之內(nèi)，可考慮為速發(fā)型的HIT，但該患者近3個(gè)月內(nèi)未使用過(guò)肝素，并且對(duì)該患者進(jìn)行Warkeyntin’s 4Ts評(píng)分，總分為1分，所以基本可以排除HIT。臨床上對(duì)于確診替羅非班導(dǎo)致的血小板減少癥(GIT)多為排除性診斷過(guò)程，該患者在排除其他藥物原因?qū)е碌难“鍦p少后，最終可明確診斷為GIT。

2.2 替羅非班作用機(jī)制及特點(diǎn)

替羅非班是一種非肽類(lèi)小分子纖維蛋白原受體GPⅡb/Ⅲa的拮抗劑(GPI)，起效迅速，半衰期短，主要通過(guò)阻斷血小板聚集的最終共同途徑起作用，其抗血小板、抗血栓作用最強(qiáng)，同時(shí)出血的不良反應(yīng)也最大[9]。有研究認(rèn)為替羅非班導(dǎo)致的血小板減少可能是由人體內(nèi)天然存在的抗體引起，通過(guò)特異性配體模擬物識(shí)別GPⅡb-Ⅲa，使其構(gòu)象發(fā)生變化，從而導(dǎo)致血小板減少[10]。GIT發(fā)生時(shí)間多在1～24 h，發(fā)病急，容易導(dǎo)致鼻腔、皮膚及內(nèi)臟出血，且血小板多小于20×109/L[11]。

2.3 替羅非班誘導(dǎo)血小板減少癥的處理

替羅非班誘導(dǎo)血小板減少癥的治療具體可根據(jù)患者血小板下降情況及有無(wú)活動(dòng)性出血來(lái)選擇不同的治療方法。一旦確診為GIT，應(yīng)立即停用替羅非班。當(dāng)有活動(dòng)性出血或者血小板<20×109/L時(shí)建議輸注血小板，并且可以給予丙種球蛋白或糖皮質(zhì)激素沖擊治療。但對(duì)于沒(méi)有活動(dòng)性出血的患者，建議血小板<10×109/L時(shí)輸注血小板[12-13]。其他容易導(dǎo)致血小板降低的藥物是否需要停用可在評(píng)估患者出血與血栓風(fēng)險(xiǎn)后決定。

綜上所述，為防止該患者PCI術(shù)后支架內(nèi)血栓形成，治療過(guò)程中一直使用雙抗(CRUSADE評(píng)分為中危)，只是在停用替羅非班后密切觀察患者出血情況并監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)；在輸注血小板后，患者出血情況逐漸好轉(zhuǎn)，血小板計(jì)數(shù)也逐漸恢復(fù)正常。邱景偉等[14]對(duì)1 368 例應(yīng)用替羅非班治療的急性冠脈綜合征患者進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)GIT的總發(fā)生率為1.9%，輕度、重度、極重度GIT發(fā)生率分別為1.2%，0.5%和0.2%，一般在替羅非班停藥后平均2.1 d血小板計(jì)數(shù)可恢復(fù)。從以上數(shù)據(jù)來(lái)看，GIT發(fā)生率很小，但不可掉以輕心。在使用容易導(dǎo)致血小板減少的藥物時(shí)，一定要注意評(píng)估患者出血與血栓的風(fēng)險(xiǎn)，權(quán)衡利弊后，謹(jǐn)慎選擇藥物[15]。對(duì)于PCI術(shù)后短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)的血小板減少癥，需要及時(shí)確診并處理，以避免不良事件的發(fā)生。