構(gòu)建吡咯骨架的無金屬雙環(huán)化反應(yīng)綜述

范 威

（滁州城市職業(yè)學(xué)院 科研處，安徽 滁州 239000）

吡咯是常見的五元雜環(huán)化合物[1]，該類衍生物可用作乳腺癌抑制劑[2]、抗驚厥藥[2]、NK-2 受體激動(dòng)劑[3]等。該骨架[4]是Aloracetam[5]、Porphobilinogen[6]、Ketorolac[7]等活性分子的關(guān)鍵母核，如圖1 所示。除此之外，在無金屬催化下，雙環(huán)化反應(yīng)（單組分、雙組分、多組分）可以構(gòu)建多樣的吡咯衍生物，受到了合成工作者的青睞。

圖1 含有吡咯骨架的活性分子

1 單組分雙環(huán)化反應(yīng)

圖2 化學(xué)方程式1

Hofmann-Loffler-Freyta 反應(yīng)、Hantzch 反應(yīng)、Paal-Knorr 反應(yīng)[8]等是構(gòu)建吡咯骨架的常用方法。

Xin X 等[9]在無過渡金屬條件下，開發(fā)了碳酸銫催化的3-氮雜-1,5-烯炔的分子內(nèi)雙環(huán)異構(gòu)化反應(yīng)，合成2-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯，如圖2 所示。

Kourra C 等[10]提出了一種由雙（三甲基硅烷基）氨基鉀促進(jìn)的串聯(lián)反應(yīng)，如圖3 所示。通過分子內(nèi)Michael 加成和炔烴碳環(huán)化過程，以良好的收率和高的立體選擇性合成了環(huán)戊并[c]吡咯-1(2H)-酮。

圖3 化學(xué)方程式2

Zheng Y 等[11]用三氟化硼乙醚催化三甲基硅取代的內(nèi)酰胺烯酮，在0 ℃的二氯甲烷中反應(yīng)2 h，合成了七元并吡咯和八元并吡咯衍生物，如圖4所示。該反應(yīng)的優(yōu)點(diǎn)是無需金屬催化，缺點(diǎn)是大部分產(chǎn)物的分離產(chǎn)率在70%以下，有待改進(jìn)。

圖4 化學(xué)方程式3

Muller C H 等[12]通過新穎的分子內(nèi)抗選擇性烯化反應(yīng)，快速有效地構(gòu)建了手性反式雙吡咯烷，如圖5 所示。

圖5 化學(xué)方程式4

Wang D 等[13]用三苯基膦催化鄰硝基取代的氟硼配合物，以31%的產(chǎn)率生成吲哚稠合的氟硼配合物，如圖6 所示。

圖6 化學(xué)方程式5

2 兩組分雙環(huán)化反應(yīng)

圖7 化學(xué)方程式6

Zheng D 等[14]提供了由（E）-2-炔基苯基查耳酮和2-異氰基乙酸酯高效合成茚并[2,1-b]吡咯的有效途徑，如圖7 所示。

Huehls C B 等[15]以N-芳基酮硝酮和活性炔烴為起始原料，在甲苯中反應(yīng)，非對(duì)映選擇性地合成了吡咯并吲哚，如圖8 所示。

圖8 化學(xué)方程式7

Chen C-C 等[16]在二氯甲烷中加入炔烴和碘，經(jīng)過碘鎓離子催化的原子轉(zhuǎn)移環(huán)化過程，合成苯并[a]咔唑，如圖9 所示。

圖9 化學(xué)方程式8

Singh K 等[17]發(fā)展了分子內(nèi)螺碳環(huán)化和碘化反應(yīng)，合成了四氫喹啉稠合的四環(huán)雜環(huán)衍生物，如圖10 所示。

圖10 化學(xué)方程式9

Zhang Z 等[18]報(bào)道了1-丙烯酰基-1-N-芳基氨基甲酰基環(huán)丙烷與胺的無催化劑反應(yīng)，通過開環(huán)、環(huán)化、氮雜加成過程，合成了吡咯并[3,2-c]吡啶，如圖11 所示。

圖11 化學(xué)方程式10

Yang T 等[19]報(bào)道了原氰基芳基丙烯酰胺和烷基腈之間的自由基[2+2+1]環(huán)化反應(yīng)，通過[3+2]環(huán)加成和還原/分子內(nèi)內(nèi)酰胺化過程，合成了26例吡咯并吡啶衍生物，如圖12 所示。該反應(yīng)的顯著特點(diǎn)是原子經(jīng)濟(jì)性高，試劑易得，官能團(tuán)兼容性良好。

圖12 化學(xué)方程式11

Wang B-Q 等[20]以靛紅和1,1-烯二胺為原料，氨基磺酸為催化劑，在乙醇和水的混合溶液中回流反應(yīng)24 h，合成了多取代的喹啉-4-羧酰胺，如圖13 所示。15 例產(chǎn)物的產(chǎn)率為62～79%。該反應(yīng)涉及一步形成喹啉環(huán)并伴有酰胺鍵的形成，適用于喹諾酮-4-羧酰胺類藥物或天然產(chǎn)物的合成。

圖13 化學(xué)方程式12

Zhang J 等[21]描述了炔烴-氰胺或乙酰胺腈與乙酰胺的無金屬[2+2+2]環(huán)加成反應(yīng)，如圖14 所示。高效合成氨基取代的α-和δ-咔啉。該反應(yīng)的優(yōu)點(diǎn)是溫度適宜（室溫）、產(chǎn)率高（最高產(chǎn)率達(dá)到了99%）、區(qū)域選擇性高。

圖14 化學(xué)方程式13

Liu C-G 等[22]在不含金屬和無疊氮化物的條件，通過異氰酸酯插入法合成了取代的吡咯并[2,3-b]喹啉，如圖15 所示。該反應(yīng)的催化劑為碘，氧化劑為異丙苯基過氧化氫（CHP），溶液為甲基叔丁基醚（MTBE），溫度為55 ℃，時(shí)間為12 h。底物范圍多樣，但部分取代基的產(chǎn)物分離產(chǎn)率不理想。

圖15 化學(xué)方程式14

Wales S M 等[23]報(bào)道了二硝基芳烴與N-取代的α-氨基酸的雙環(huán)化反應(yīng)，合成了25 例吡咯并氮雜卓衍生物，如圖16 所示。該反應(yīng)的優(yōu)點(diǎn)是底物范圍廣，環(huán)狀、α-單取代和α, α-雙取代氨基酸都適用于該反應(yīng)。產(chǎn)物的硝基可用于進(jìn)一步操作。

圖16 化學(xué)方程式15

Hao W 等[24]用碳酸銫促進(jìn)N-[2-（1-炔基）苯基]碳二亞胺和異氰酸酯，通過[3+2]環(huán)加成反應(yīng)合成了吲哚基咪唑衍生物，如圖17 所示。

圖17 化學(xué)方程式16

Xue Y 等[25]報(bào)道了無金屬催化下2-異氰基聯(lián)苯與γ, δ-不飽和肟酯的自由基串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)，在180 ℃條件下反應(yīng)35 min，通過C-N/C-C/C-C 鍵的構(gòu)建，合成了多種二氫吡咯官能化的菲啶，如圖18 所示。該反應(yīng)的優(yōu)點(diǎn)是反應(yīng)時(shí)間短，缺點(diǎn)是溫度過高。

圖18 化學(xué)方程式17

Duan X-Y 等[26]報(bào)道了一種高效且實(shí)用的串聯(lián)環(huán)化/加成/環(huán)化策略，通過分子內(nèi)/分子間C-N/C-C/C-C 鍵的形成，由N-芳基丙烯酰胺與β, γ-不飽和腙合成了吡唑啉官能化的吲哚，如圖19 所示。

圖19 化學(xué)方程式18

3 多組分雙環(huán)化反應(yīng)

Ghorbani M 等[27]描述了芳醛、鹽酸羥胺和丙二腈在水中的新穎而簡(jiǎn)單的多組分反應(yīng)，如圖20所示。在較短的時(shí)間內(nèi)合成了1-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-3-烯。

圖20 化學(xué)方程式19

Xu H 等[28]發(fā)展了在羧酸存在下烯胺酮和靛紅的[1+2+3]型環(huán)化反應(yīng)，合成了高度功能的吡咯并[3,4-c]吡啶，如圖21 所示。

圖21 化學(xué)方程式20

Pike R A S 等[29]報(bào)道了在碳酸鉀催化下，通過碳-碳鍵的斷裂合成2,5-二烷基-4,6,7-三氰基吲哚的反應(yīng)，如圖22 所示。

圖22 化學(xué)方程式21

He Y 等[30]描述了聯(lián)烯炔、亞硝酸丁酯、醇的三組分雙環(huán)化反應(yīng)，通過[2+2]環(huán)加成，1,6-加成和原位擴(kuò)環(huán)生成環(huán)丁烯中間體等過程，合成了5-氧代-2H-苯并[g]吲哚-1-氧化物，如圖23 所示。

圖23 化學(xué)方程式22

4 結(jié)論

無金屬條件下的雙環(huán)化反應(yīng)（單組分、雙組分、多組分）構(gòu)建了環(huán)戊并[c]吡咯酮、茚并[2,1-b]吡咯、吡咯并吲哚、吡咯并[3,2-c]吡啶等吡咯衍生物，極大地拓展了該類衍生物的多樣性。