2 型糖尿病患者血清PCSK9 水平與動脈粥樣硬化的相關性分析

陳曉麗 王嘉祥( 通訊作者） 劉婕妤

（1 蘇州大學附屬張家港醫院內分泌科 江蘇 張家港 215600）

（2 蘇州大學醫學部公共衛生學院 江蘇 蘇州 215123）

前言

前蛋白轉化酶枯草溶菌素9（Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）作為一種新發現的膽固醇代謝調控分子，不僅能夠通過受體介導的內吞作用影響體內膽固醇的水平，與脂質代謝密切相關，而且還與動脈粥樣硬化相關的危險因素密切相關，抑制PCSK9 可降低循環低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平，進而降低高膽固醇血癥的風險[1-2]。此外，血漿PCSK9 表達與胰島素水平呈正相關[3-4]。胰島素治療可能潛在干擾血漿PCSK9 水平與心腦血管病的關系。因此，PCSK9 抑制劑與他汀類藥物一樣，在2 型糖尿病（T2DM）患者中使用可以降低心腦血管事件風險。我們已綜述PCSK9 在T2DM 患者大血管粥樣硬化病變過程中的作用及可能機制[5]，本文探討T2DM 患者中血清PCSK9 水平與大血管動脈粥樣硬化病變的相關性。

1.資料與方法

1.1 一般資料

在2017 ～2019 年此時間段內，從我院選取住院和門診T2DM 組患者80 例，其中男性為42 位，女性為38 位，所選病患符合現在國際公認的糖尿病診斷條件，年齡在31 ～75 歲之間，平均（56.60±7.94）歲。

1.2 方法

受試者經12h 過夜空腹抽取肘前靜脈血檢測各種指標，包括血脂（生化比色法）、血糖（葡萄糖氧化酶法）、膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、糖基化血紅蛋白（HbA1c）、PCSK9 水平等。

按動脈粥樣硬化條件分組，一組是2 型糖尿病無動脈粥樣硬化組40 例（A 組，男20 例，女20 例）,另一組是2 型糖尿病合并動脈粥樣硬化組40 例（B 組，男22 例，女18 例），正常對照組39 例（男21 例，女18 例），為同期體檢健康者，年齡36 ～67 歲，平均（55.14±7.23）歲，空腹及餐后2h 血糖均正常。各組間年齡、性別差異無統計學意義（P ＞0.05）。

動脈粥樣硬化的入選條件：運用Philips IU22 超聲診斷儀分別進行頸動脈血管多普勒、雙下肢血管多普勒檢查有動脈斑塊形成，斑塊的定義為局部血管壁增厚，并達到以下任一標準：（1）局部 IMT ≥1.5mm；（2）局限性隆起凸入管腔≥0.5mm；（3）局部IMT增厚超過周邊 IMT ≥50%。

對B 組患者使用瑞舒伐他汀10mg qd 治療，高危患者治療的目標值為LDL-C ＜2.6mmol/L，極高危患者治療的目標值LDL-C＜2.08mmol/L，從患者口服瑞舒伐他汀治療的第一天開始算起，在服藥后的第4 周復查空腹血糖、血脂、PCSK9 水平等。

1.3 統計學分析

數據采用SPSS22.0 統計學軟件分析處理，計數資料采用率（%）表示，行χ2檢驗，計量資料用均數±標準差（±s）表示，行t 檢驗，P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2.結果

2.1 T2DM 各組與正常對照組各檢測指標比較

T2DM 無動脈粥樣硬化組（A 組）的SBP、FBG、TC、LDL-C、TG、HbA1c、PCSK9 水平較正常對照組顯著升高（P 值分別為0.011、0.033、0.032、0.015、0.003、0.000、0.000）；T2DM 合并動脈粥樣硬化組（B 組）的SBP、FBG、TC、LDL-C、TG、HbA1c、PCSK9水平較正常對照組顯著升高（P 值分別為0.023、0.035、0.002、0.002、0.006、0.002、0.000）。且經過年齡、TC、LDL-C、SBP等因素進行校正后，這種差異依然存在（P ＜0.05），見表1。

表1 各組與相關指標差異比較

2.2 T2DM 患者運用瑞舒伐他汀治療對其血清 PCSK9 水平的影響

他汀類藥物治療組血清PCSK9 水平高于未服藥他汀類藥物治療組。對T2DM 合并動脈粥樣硬化組患者中35 人使用瑞舒伐他汀（20mg qd）口服治療4 周，血清PCSK9 水平從（84.86±17.33）ng/ml 升高至106.68±20.57ng/ml，二者比較有明顯的統計學意義（P ＜0.001）,見圖1。

圖1 T2DM 動脈粥樣硬化組瑞舒伐他汀治療前后血清 PCSK9 水平比較

3.討論

本研究結果顯示，T2DM 患者血清PCSK9 水平高于正常對照組，同時有大血管病變組高于無大血管病變組，血清PCSK9 可能參與T2DM 大血管動脈粥樣硬化病變過程，臨床常規檢測對糖尿病的治療有一定的指導意義。國內外大量研究顯示，血脂異常可直接損害動脈內皮功能及促進動脈粥樣硬化斑塊的形成和發展，高脂血癥特別是血清總膽固醇（TC）和低密度脂蛋白-膽固醇（LDL-C）的增高，高密度脂蛋白-膽固醇（HDL-C）的降低是2 型糖尿病患者動脈粥樣硬化的主要危險因素[6]。有研究表明與低密度脂蛋白相關的PCSK9 變異可能與空腹血糖、胰島素抵抗、糖尿病發病率有關，血清PCSK9水平也可能與代謝綜合征的發生或結局有關[7]，與糖尿病患者大血管并發癥的發生相關[8]，還與脂代謝指標、胰島素敏感性指標相關。因此，PCSK9 與糖尿病及動脈硬化關系密切。PCSK9 定向療法(如沉默PCSK9 RNA)結果顯示，LDL-C 和脂蛋白(a)濃度均顯著降低，這進一步降低了血管動脈粥樣硬化患者的粥樣斑塊大小[9]。一項Meta 分析顯示,PCSK9 抑制劑治療可致LDL-C、載脂蛋白B、非HDL-C、甘油三酯和脂蛋白(a)的降低，以及HDL-C 和載脂蛋白A1 的適度增加。對比PCSK9 抑制劑對依折麥布和他汀類藥物的試驗表明，與安慰劑相比PCSK9 抑制劑對患者血管病變風險的保護作用更為明顯[10]。近年來根據報道，PCSK9 介導的脂質降解還可能與脂質吞噬有關，即自噬體選擇性地隔離脂滴儲存的脂質，并將其傳遞給溶酶體進行降解的過程[11]。瑞舒伐他汀使用可以升高T2DM 患者血清 PCSK9 的水平。

綜上，血清PCSK9 不僅可以作為臨床上評估患者脂質代謝狀況的一個指標，還將有望用于預測及評估2 型糖尿病患者動脈粥樣硬化相關的大血管疾病的發生風險。臨床上可以嘗試聯合使用PCSK9 抑制劑及瑞舒伐他汀降脂，預期達到更好的降脂效果，并且有望為糖尿病患者預防及治療大血管并發癥提供新的治療方案。