EGFR及VEGFR抑制劑聯合調強放療治療局部晚期EGFR突變陽性非小細胞肺癌的臨床研究分析

陳玉茹　和勁光　李花妮　陳子彤

【摘要】 目的 觀察表皮生長因子受體（EGFR）及血管內皮生長因子受體（VEGFR）抑制劑聯合調強放療治療局部晚期EGFR突變陽性非小細胞肺癌（NSCLC）的臨床價值。方法 60例局部晚期EGFR突變陽性NSCLC患者， 采用隨機數字表法分為A組、B組和C組， 每組20例。A組患者給予單純調強放療， B組患者給予EGFR抑制劑聯合調強放療， C組患者給予EGFR抑制劑、VEGFR抑制劑聯合調強放療。對比三組患者治療前后腫瘤體積、癌胚抗原（CEA）水平、卡氏功能狀態（KPS）評分及臨床療效、毒副反應、消化道反應、放射性肺炎發生情況。結果 治療前， 三組腫瘤體積、CEA水平對比差異無統計學意義（P>0.05）;治療后， C組患者腫瘤體積小于A組、B組， CEA水平低于A組、B組， 差異有統計學意義（P<0.05）。C組治療總有效率為85.0%， 高于A組的45.0%、B組的55.0%， 差異有統計學意義（P<0.05）。A組、B組、C組患者毒副反應發生率分別為20.0%、25.0%、20.0%， 比較差異無統計學意義（P>0.05）。C組患者消化道反應發生率為10.0%， 低于A組的25.0%、B組的25.0%， 但差異無統計學意義（P>0.05）。治療前， 三組患者KPS評分比較差異無統計學意義（P>0.05）;治療后， 三組患者KPS評分均高于本組治療前， 且C組高于A組、B組， 差異具有統計學意義（P<0.05）。C組患者放射性肺炎發生率為20.0%， 低于A組的30.0%、B組的40.0%， 但差異無統計學意義（P>0.05）。結論 針對局部晚期EGFR突變陽性NSCLC患者行EGFR、VEGFR抑制劑聯合調強放療治療， 對于促進病灶緩解、改善患者生活質量作用顯著， 且不增加不良反應， 值得臨床借鑒。

【關鍵詞】 表皮生長因子受體;血管內皮生長因子受體抑制劑;調強放療;表皮生長因子受體突變陽性;非小細胞肺癌

【Abstract】 Objective? ?To observe the clinical value of epidermal growth factor receptor （EGFR） and vascular endothelial growth factor receptor inhibitors （VEGFR） inhibitor combined with intensity-modulated radiotherapy in the treatment of locally advanced EGFR mutation positive non-small cell lung cancer （NSCLC）. Methods? ?A total of 60 patients with locally advanced EGFR mutation positive NSCLC were divided into group A， group B and group C by random number table method， with 20 cases in each group. Group A received intensity-modulated radiotherapy， group B received EGFR inhibitor combined with intensity-modulated radiotherapy， and group C received EGFR and VEGFR inhibitor combined with intensity-modulated radiotherapy. The tumor volume， carcinoembryonic antigen （CEA） level and Karnofsky performance status （KPS） score before and after treatment， clinical efficacy， occurrence of toxic and side effects， gastrointestinal reactions and radiation pneumonia were compared among three groups. Results? ?Before treatment， there was no statistically significant difference in tumor volume， CEA level among three groups （P>0.05）. After treatment， the tumor volume of group C was smaller than that of group A and B， and the CEA level of group C was lower than that of group A and B. Their difference was statistically significant （P<0.05）. The total effective rate of treatment in group C was higher than 45.0% in group A and 55.0% in group B， and their difference was statistically significant （P<0.05）. The incidence of toxic and side effects were 20.0%， 25.0% and 20.0% respectively in group A， group B and group C， and the difference was not statistically significant （P>0.05）. The incidence of gastrointestinal reactions was 10.0% in group C， which was lower than 25.0% in group A， and 25.0% in group B， but the difference was not statistically significant （P>0.05）. Before treatment， there was no statistically significant difference in KPS score among the three groups （P>0.05）. After treatment， the KPS score in the three groups was higher than those before treatment， and the group C was higher than group A and group B. Their difference was statistically significant （P<0.05）. The incidence of radiation pneumonia was 20.0% in group C， which was lower than 30.0% in group A and 40.0% in group B， but the difference was not statistically significant （P>0.05）. Conclusion? ?For patients with locally advanced EGFR mutation positive NSCLC， EGFR and VEGFR inhibitor combined with intensity-modulated radiotherapy can promote the remission of focus， improve the quality of life of patients significantly without increase of adverse reactions. It is worthy of clinical reference.

【Key words】 Epidermal growth factor receptor; Vascular endothelial growth factor receptor inhibitors; Intensity-modulated radiotherapy; Epidermal growth factor receptor mutation positive; Non-small cell lung cancer

近年來， 靶向藥物治療NSCLC成為臨床研究熱點， 為晚期NSCLC的治療指明了新的方向， 吉非替尼、厄洛替尼、鹽酸埃克替尼等成為治療NSCLC的常用藥物， 使EGFR敏感突變的晚期NSCLC患者的客觀緩解率、無進展生存時間和總生存時間都有了顯著提高[1， 2]。單獨抑制某一條通路， 在腫瘤治療前期有較好的效果， 但經過一段時間治療效果會逐步降低， 腫瘤產生耐藥， 如何優化EGFR敏感突變的NSCLC的治療策略是當前研究的熱點[3]。此次研究收集60例患者， 均為2017年4月～2019年6月本院收治的局部晚期EGFR突變陽性NSCLC患者， 引入EGFR及VEGFR抑制劑聯合調強放療治療模式， 現對研究結果報告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取2017年4月～2019年6月菏澤市立醫院腫瘤科收治入院的60例局部晚期EGFR突變陽性NSCLC患者為研究對象， 采用隨機數字表法分為A組、B組和C組，?每組20例。A組：男女比例11∶9， 平均年齡（52.17±2.14）歲;B組：男女比例10∶10， 平均年齡（52.09±2.28）歲;C組：男女比例12∶8， 平均年齡（51.98±2.35）歲。三組患者性別、年齡等一般資料比較， 差異均無統計學意義（P>0.05）， 具有可比性。本研究經菏澤市立醫院倫理委員會審批通過。

1. 2 納入及排除標準

1. 2. 1 納入標準 ①均經病理學及影像學檢查確診， 符合EGFR突變陽性NSCLC診斷標準[3];②KPS評分≥70分 ;③預計生存時間≥3個月， 同時排除近1個月內有化療病史;④不可接受手術治療或者患者拒絕手術治療;⑤所有患者均有可測量及評價的病灶。

1. 2. 2 排除標準 ①合并放療禁忌證或無法耐受放療;②伴有重度貧血及嚴重感染;③白細胞、血小板水平嚴重低于正常范圍;④合并肝、腎、心等重要臟器疾病;⑤精神障礙者; ⑥臨床資料不完整;⑦合并其他惡性腫瘤者;⑧有嚴重出血傾向者;⑨有胃腸道疾病和高血壓危相、嚴重動脈血栓事件[4]。

1. 3 方法

1. 3. 1 A組 給予患者單純調強放療。采用適形調強放射治療（IMRT）技術， 選取 6 mV X 直線加速器， 腫瘤靶區（GTV） 為影像學上可見的腫瘤及轉移淋巴結體積， 臨床靶區（CTV）為GTV 范圍外擴8 mm， 計劃靶區（PTV）則根據擺位誤差、呼吸運動等在CTV 的基礎上外擴3 mm， 放療DT 1.8～2.0 Gy/次， 1 次/d， 照射5 次/周， 總劑量為DT 60～66 Gy。

1. 3. 2 B組 給予患者EGFR抑制劑聯合調強放療。在A組的基礎上， 患者在放療的第1天給予口服鹽酸埃克替尼（ 商品名： 凱美納， 貝達藥業股份有限公司， 國藥準字H20110061）， 125 mg /次， 3次/d， 持續使用。

1. 3. 3 C組 給予患者EGFR抑制劑、VEGFR抑制劑聯合調強放療。在B組基礎上， 患者加用貝伐珠單抗（商品名：安維汀， 德國 Roche Diagnostics GmbH， 國藥準字S20170036）， 采用7.5 mg/m2靜脈滴注， 1次/d， 每3周為1個周期。患者治療期間定期復查， 治療1個月復查胸部 CT 平掃+增強等影像學檢查， 以此來進行評價療效， 以后每 1～2 個月復查相關腫瘤影像學檢查。

1. 4 觀察指標及療效判定標準 對比三組患者治療前后腫瘤體積、CEA水平、KPS評分及臨床療效、毒副反應、消化道反應、放射性肺炎發生情況。①觀察三組患者治療前后腫瘤體積變化， 檢測腫瘤標記物CEA水平。②參照國際抗癌聯盟實體瘤標準評估臨床療效， 隨訪患者毒副反應發生情況及生活質量。療效判定標準：完全緩解：經過治療患者腫瘤病灶完全消失， 體征恢復正常;部分緩解：治療后腫瘤病灶縮小>75%， 臨床癥狀明顯改善， 體征基本正常;疾病穩定：治療后腫瘤病灶縮小50%～75%， 癥狀輕微緩解;疾病進展：治療后腫瘤病灶未縮小甚至增加或出現新病灶， 癥狀加重[5]?？傆行?完全緩解率+部分緩解率。③KPS評分分值為0～100分， 分值越高， 患者生活質量越好[6]。④消化道反應分級標準：Ⅰ度：患者食欲下降但能進食， 嘔吐3～4次/d， 大便增加;Ⅱ度：患者不能進食， 24 h嘔吐>6次， 大便增加7～8次;Ⅲ度：伴隨嚴重惡心、嘔吐， 腹瀉次數24 h>10次。⑤放射性肺炎分級標準：Ⅰ度：輕度干咳或勞累性呼吸困難;Ⅱ度：持續性咳嗽， 需要麻醉性鎮咳劑， 輕微活動即出現呼吸困難， 但休息時無呼吸困難;Ⅲ度：嚴重咳嗽， 麻醉性鎮咳劑無緩解， 休息時有呼吸困難， 出現急性肺炎的臨床表現或放射影像學改變， 需間斷吸氧或激素治療。

1. 5 統計學方法 采用SPSS20.0統計學軟件對研究數據進行統計分析。計量資料以均數±標準差（ x-±s）表示， 采用t檢驗;計數資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗。P<0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2. 1 三組患者治療前后腫瘤體積、CEA水平對比 治療前， 三組腫瘤體積、CEA水平對比差異無統計學意義（P>0.05）;治療后， C組患者腫瘤體積小于A組、B組， CEA水平低于A組、B組， 差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2. 2 三組患者臨床療效對比 C組治療總有效率為85.0%， 高于A組的45.0%、B組的55.0%， 差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2. 3 三組患者毒副反應發生情況對比 A組、B組、C組患者毒副反應發生率分別為20.0%、25.0%、20.0%， 對比差異無統計學意義（P>0.05）。見表3。

2. 4 三組患者消化道反應發生情況對比 C組患者消化道反應發生率為10.0%， 低于A組的25.0%、B組的25.0%， 但差異無統計學意義（P>0.05）。見表4。

2. 5 三組患者治療前后KPS評分對比 治療前， A組、B組、C組患者KPS評分分別為（42.52±4.27）、（44.18±5.25）、（46.01±4.24）分， 治療后分別為（56.38±4.23）、（61.32±3.15）、（77.38±4.26）分。治療前， 三組患者KPS評分對比差異無統計學意義（P>0.05）;治療后， 三組患者KPS評分均高于本組治療前， 且C組高于A組、B組， 差異具有統計學意義（P<0.05）。見表5。

2. 6 三組患者放射性肺炎發生情況對比 C組患者放射性肺炎發生率為20.0%， 低于A組的30.0%、B組的40.0%， 但差異無統計學意義（P>0.05）。見表6。

3 討論

肺癌是臨床常見的惡性腫瘤疾病， 具有較高的發病率與死亡率， 臨床研究表明， 全球每年約150萬人被確診為肺癌， 其中80%以上為NSCLC。NSCLC患者中， 約有30%～40%發生EGFR突變[7]。傳統臨床針對NSCLC多采用鉑類為基礎的化療治療， 有效率僅為30%左右， 患者中位生存期普遍較低。近年來， EGFR靶向治療聯合放療被應用的臨床中， 因其良好的治愈效果， 且不良反應率較低， 顯著改善患者生存質量， 受到人們越來越多的關注， 在臨床中廣泛應用， 但單藥應用容易產生耐藥。在放療基礎上目前聯合治療策略受到了極大的關注， 因為聯合用藥可能抑制多種腫瘤生長所依賴的信號通路而提高療效， 降低對靶向藥物的抵抗。腫瘤生長過程中， EGFR信號通路會處于激活狀態， 而VEGFR也會持續表達， 然而EGFR信號通路的抑制使VEGFR表達增高， 此時聯合抑制VEGFR就可以有效抑制絡氨酸激酶活性， 進而阻斷EGFR信號通路， 使EGFR突變患者獲益[8-11]。聯合用藥勢必會在增加療效的同時， 盡可能的降低單一藥物加量所產生的劑量限制性毒性。本次研究結果顯示：治療后， C組患者腫瘤體積小于A組、B組， CEA水平低于A組、B組， 差異有統計學意義（P<0.05）。C組治療總有效率為85.0%， 高于A組的45.0%、B組的55.0%， 差異有統計學意義（P<0.05）。

A組、B組、C組患者毒副反應發生率分別為20.0%、25.0%、20.0%， 比較差異無統計學意義（P>0.05）。C組患者消化道反應發生率為10.0%， 低于A組的25.0%、B組的25.0%， 但差異無統計學意義（P>0.05）。治療前， 三組患者KPS評分比較差異無統計學意義（P>0.05）;治療后， 三組患者KPS評分均高于本組治療前， 且C組高于A組、B組， 差異具有統計學意義（P<0.05）。C組患者放射性肺炎發生率為20.0%， 低于A組的30.0%、B組的40.0%， 但差異無統計學意義（P>0.05）。C組患者治療后腫瘤體積明顯縮小， CEA水平降低， 總有效率較高， 而毒副作用與A組、B組相比未增加， 在生活質量改善方面， C組患者改善更為顯著， 體現了該治療方式的優越性。

綜上所述， EGFR及VEGFR抑制劑聯合調強放療治療局部晚期EGFR突變陽性NSCLC， 有利于患者癥狀緩解， 降低腫瘤標志物水平， 提升患者生活質量， 且安全可行， 患者對毒副作用耐受， 可在臨床進行推廣。

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[收稿日期：2019-11-13]