天然小分子藥物納米制劑用于治療神經退行性疾病的研究進展＊

徐坤堯 ，封易成 ，秦 蒙 ，，甘志華 ，＊＊

（1. 北京化工大學生命科學與技術學院 北京 100020；2. 北京化工大學軟物質工程與高精尖中心 北京 100020）

縮寫：聚（乳酸-乙醇酸共聚物）（PLGA）；聚乙二醇（PEG）；聚醚酰亞胺(PEI)；表沒食子兒茶素沒食子酸酯（EGCG）；羥丙基甲基纖維素（HPMC）；聚環氧乙烷（PEO）；聚山梨醇酯80 (T80)；聚酰胺-胺型樹枝狀大分子（PAMAM）；羥基封端的聚酰胺酰胺樹狀聚合物（PAMAM-OH）；金元素（Au）；鈀元素（Pd）；人神經母細胞瘤細胞（SH-SY5Y）；內源性神經干細胞（NSC）；脂多糖（LSP）；N-三甲基殼聚糖（TMC）；6-羥基多巴胺（6-OHDA）；羥乙基纖維素（HEC）；上皮性結直腸腺癌（Caco-2）細胞系；1-甲基-4-苯基-1.2.3.6-四氫吡啶（MPTP）；1-甲基-4-苯基萘醌離子（MPP+）；視網膜干細胞(MIO-M1）；Madin-Darby 犬腎細胞（MDCK）；β-淀粉樣蛋白（Aβ）；阿爾茲海默癥（AD）；三氯化鋁（AlCl3）；乳鐵蛋白（Lf）；藥-時曲線下面積（AUC）；黃楊堿（CVB-D）。

隨著我國生育率的下降，人口老齡化程度逐年加重[1]，受阿爾茲海默癥[2]、帕金森綜合征[3]、肌萎縮側索硬化[4]等神經退行性疾病影響的數量十分龐大。神經退行性疾病主要指阿爾茲海默癥、帕金森綜合征、亨廷頓癥和肌索硬化癥這四種疾病。這類病會導致中樞或外周神經系統結構和功能的進行性退化，存在高風險、高死亡率，經濟壓力重等特點，嚴重降低生活質量，甚至威脅生命。目前，臨床上還沒有能長時間作用，有效克制慢性神經退行性疾病病程發展的治療藥物。越來越多的證據表明，小分子天然產物對神經退行性疾病有突出療效[5-7]。例如姜黃素可有效緩解在神經退行性疾病中常出現的氧化應激反應[8-9]。然而，天然小分子藥物共同存在著穩定性差，在體內的半衰期短，清除率高等問題，使得小分子藥物難以在病灶部位有效累計，療效受到一定限制。針對治療神經退行性疾病的臨床應用發現，由于血腦屏障的存在，水溶性好的小分子藥物難以通過血腦屏障，脂溶性好的天然小分子藥物雖然能少量的透過，但同時存在著靜脈注射給藥劑量大，周身器官毒性大等問題。因此，如何增加天然小分子的穩定性，降低清除率，從而增加體內循環時間，增加神經退行性疾病病灶藥物有效累計是亟待解決的問題。

目前，研究者利用納米粒子作為藥物遞送載體，能有效改善天然小分子藥物的水溶性，從而減少給藥劑量、降低細胞毒性；能將藥物靶向腦部遞送、增加藥物的血腦屏障透過性，增加病灶藥量從而提高療效；還能在增加藥物的體內停留時間降低清除率方面發揮重要作用。因此，利用納米制劑作為藥物腦內遞送的載體有著廣泛的應用前景。本研究總結了應用于神經退行性疾病的天然小分子藥物的納米制劑，可為基礎應用和臨床研究提供參考。

1 阿爾茲海默癥

根據阿爾茨海默病協會報告（2018 年）顯示，全球有5000 萬人患有癡呆病癥。目前，治療僅限于少數常規口服藥物（FDA 批準），天然小分子對阿爾茲海默癥有益療效而受到越來越多的關注。但由于血腦屏障（BBB）的存在，腦內滲透性藥物濃度低使得藥物療效受限。納米制劑可以有效解決該問題（見表1）。

表1 針對治療阿爾茲海默癥的天然小分子藥物的納米制劑研究

續表

2 帕金森綜合征

帕金森病（PD）是一種神經退行性疾病，主要導致中腦黑質多巴胺能神經元的變性死亡，癥狀通常在數年內緩慢發展。帕金森病本身并不致命，但該病并發癥可能很嚴重。下表總結了近五年來應用于帕金森綜合征的天然小分子藥納米制劑的研究進展。

3 亨廷頓病

亨廷頓病（HD）又稱“舞蹈癥”，是一種遺傳性常染色體顯性遺傳神經退行性疾病，其普遍發病率約為每100000 例嬰兒10 例，是翻譯水平上的疾病，目前沒有任何療法可以預防疾病或阻止HD 的發展。近期，一些天然小分子藥物被證明可以用于治療該病癥，相關研究表明納米粒子可以用于改善藥物作用效果。例如，Ramachandran 等[39]用固體脂質納米粒封裝的胸腺醌，研究結果表明，肌肉力量、剛度、運動和記憶表現得到改善。Harjeet Kaur等[40]開發了EGCG固體脂質納米粒，藥理學評價顯示腦缺血誘導的記憶障礙顯著改善。Wang 等[41]在給大鼠施用姜黃素的納米懸浮液之后，口服生物利用度提高了3.7 倍。M.Nasr 等[42]制備了包覆姜黃素的脂質體納米乳液，改善了粘膜的粘附性，增加大腦中的藥物濃度。Rezvan 等[43]利用超順磁性氧化鐵納米粒子負載槲皮素（QT）提高了生物利用度。口服給藥后，血漿和腦中的QT 濃度提高了10 倍。

4 展望

上文中總結了近五年以來所有出現在科學引文索引（Web of sicence）數據庫中的利用納米制劑遞送天然小分子用于治療神經退行性疾病的研究型文獻。雖然納米制劑種類眾多，但是應用在治療神經退行性疾病的天然小分子藥物中最廣泛的納米制劑依然還是脂質體制劑，然而關于治療肌萎縮側索硬化癥的天然小分子納米制劑，目前仍沒有相關研究發表。隨著納米制劑的研究發展，未來將會出現更多有研究價值的新型制劑，也會有更多治療神經退行性疾病的新藥物。但是天然小分子脂水分配系數低，在體內清除率高、半衰期短等仍然都是需要納米制劑輔助解決的問題，希望未來能有效地將納米制劑與天然小分子藥物的研發結合起來，有效地解決神經退行性疾病。

表2 針對治療帕金森綜合征的天然小分子藥物的納米制劑研究