中西醫關于菌-腸-腦軸與失眠關聯機制的探討＊

李雅方，梁瑞瓊，邱鴻鐘

（廣州中醫藥大學經濟與管理學院 廣州 510006）

據古籍記載，失眠是一種歷史悠久的疾病。傳統中醫將失眠稱為“不得眠”“不得臥”“不寐”“目不瞑”等，在現代醫學中，失眠泛指符合診斷標準的失眠障礙（insomnia disorder）和 各 類 失 眠 癥 狀（insomnia symptoms），失眠嚴重影響著人類的工作記憶、個體警覺性以及注意聚焦等功能[1]，也是自殺行為（想法）的重要風險預測因子[2]，根據流行病學調查結果顯示，慢性失眠癥的患病率在6%-30%之間，我國普通成年人群中失眠的患病率在9.2%-11.2%之間。本研究依托國家中醫藥管理局委托專項課題《中醫藥科研“西化”問題及對策研究》，嘗試結合傳統中醫經典《黃帝內經》中提出的“胃不和則臥不安”和“胃與大腸相表里”等命題，吸收現代醫學關于菌-腸-腦軸(Microbiome-Gut-Brain Axis)的系列發現，綜合探討菌-腸-腦軸與失眠關聯的病理生理機制，旨在對中西醫關于不寐（失眠）機制進行跨文化比較研究，對傳統中醫理論命題的現代解釋提供科學依據，為臨床治療失眠提供一種新的思路，也期望能夠為新時代中醫藥現代化研究提供思路借鑒，為推動中西醫統一團結戰線的形成貢獻綿薄之力。

1 中醫對失眠病機的綜合認識

傳統中醫對失眠的病理機制早有較為全面的認識，各家學說大體上可以概述為以下五個觀點。

觀點一，認為人體內的衛氣不得入陰，陽盛陰虛?！端貑枴ご蠡笳摗分悬S帝發問：“病而不得臥者，何氣使然?！贬忉專骸靶l氣不得入于陰，常留于陽，留于陽則陽氣滿，陽氣滿則陽盛，不得入于陰則陰氣虛，故目不瞑矣?！薄鹅`樞·邪客》又載：“今厥氣客于五藏六府，則衛氣獨衛其外，行于陽，不得入于陰，行于陽則陽氣盛，陽氣盛則陽陷，不得入于陰，陰虛，故目不瞑。”《素問·大惑論》曰：“其腸胃小，皮膚滑以緩，分肉解利，衛氣之留于陽也久，故少瞑焉。”

觀點二，認為腑有所傷，精無所寄?！端貑枴げ∧苷撈分悬S帝問：“人有臥而有所不安者何也？”岐伯解釋：“藏有所傷，及精有所之寄則安，故人不能懸其病也”《金匱要略》曰：“虛勞虛煩不得眠?！泵鞔鷱埥橘e《景岳全書·不寐》曰：“真陰精血之不足，陰陽不變，而神有不安其室耳?！睋嗅t典籍記載，被古代中醫家提到的導致失眠的臟腑病變還有“膽寒”“肝病”“血氣衰”等。

觀點三，認為營氣衰少而衛氣內伐?！鹅`樞·營衛生會》曰：“老者之氣血衰，其肌肉枯，氣道澀，五藏之氣相搏，其營氣衰少而衛氣內伐，故晝不精，夜不瞑?！薄峨y經·六十四難》曰：“老人血氣衰，肌肉不滑，營衛之道澀，故晝日不能精，夜不得寐也。故知老人不得寐也?！薄鹅`樞·營衛生會》曰：“壯者之氣血盛，其肌肉滑，氣道通，營衛之行，不失其常，故晝精而夜瞑?！?/p>

觀點四，認為邪從外襲所致?！鹅`樞·淫邪發夢》曰：“邪從外襲……使人臥不得安而喜夢”，明言外邪侵襲人體可導致失眠。程國彭《醫學心悟》云：“不寐……有風寒邪熱傳心，或暑熱乘心，以致躁擾不安自藏。”明代張介賓《景岳全書·不寐》曰：“痰火擾亂，心神不寧，思想過分，火熾痰郁，而致不眠者多矣”，清代王清任《醫林改錯》云：“夜寐多夢是血瘀，平素平和，有病急躁是血瘀。”可見內生熱、痰、飲、瘀均可導致失眠。

觀點五，認為神不安則不寐。《景岳全書·不寐》中說：“蓋寐本乎陰，神其主也，神安則寐，神不安則不寐。”強調了人的心神在失眠發生中的重要作用。清代名醫陸以湉在《冷廬醫話》中有“不期寐而自寐矣”的論述，提示睡前的焦慮和對睡眠的過分期待反而導致失眠。

因此，本研究認為失眠不僅與心神失調，也與五臟六腑功能或互動關系失橫密切相關，而其中胃腸消化系統功，對心神和其他臟腑功能影響尤為關鍵。具體要點如下：

其一，中醫學注意到了心神對軀體器官的下行性影響。如《靈樞·口問》中說：“心者，五藏六府之主也。故悲哀愁憂則心動，心動則五藏六府皆搖，搖則宗脈感，宗脈感則液道開，液道開，故泣涕出焉液者，所以灌精濡空竅者也。”已經很明顯地闡述了腦對臟腑分泌功能的下行性影響?！端貑枴り庩枒蟠笳摗分小八紓ⅰ钡挠^點也提示過度思維活動對消化功能的影響。

其二，中醫學也注意到了臟腑功能、生物鐘節奏失調對心神的上行性影響。如《靈樞·口問》曰：“衛氣晝日行于陽，夜半則行于陰，陰者主夜，夜者臥……陽氣盡，陰氣盛，則目瞑；陰氣盡而陽氣盛，則寤矣?！薄肚宕t類案·精華陳良夫醫案》也說：“心火欲其下降，腎水欲其上升，其寤寐如常矣。”《普濟本事方》亦曰：“平人肝不受邪，故臥則魂歸于肝，神靜而得寐?！薄镀⑽刚摗吩唬骸捌⑽钢摚攵枋扰P”?！峨s病源流犀燭》則曰：“多寐，心脾病也?！笨梢娕K腑功能失調將導致某些生理物質和生理信息轉達至腦，影響睡眠中樞的正常節奏。

其三，中醫還認識到胃為五藏之本，因此，“胃不和則臥不安”（《素問·逆調論》）在失眠病機中具有特別基礎性的作用。檢索《黃帝內經》可知，除“心”一詞之外（詞頻為537次），“胃”是詞頻出現最高的語詞（詞頻為324次），可見，在中醫學的認識里，胃的生理功能舉足輕重。如《素問·玉機真藏論》中說：“五藏者，皆稟氣于胃，胃者，五藏之本也?！薄端貑枴の宀貏e論》也說：“胃者，水谷之海，六府之大源也?！本唧w機制如《素問·逆調論》中所闡述：“陽明者，胃脈也，胃者六府之海，其氣亦下行。陽明逆不得從其道，故不得臥也?！薄端貑枴そ浢}別論》中說“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾。脾氣散精，上歸于肺，通調水道，下輸膀胱。水精四布，五經并行，合于四時五藏陰陽，揆度以為常也?！蔽傅南δ芗捌錇槿砼K腑提供的“常氣”是睡眠機制運行正常的基本保障?！鹅`樞·大惑論》中說：“其腸胃小，皮膚滑以緩，分肉解利，衛氣之留于陽也久，故少瞑焉?！痹谶@里的所謂的“腸胃小”是否可以解釋為腸胃提供的促進睡眠的物質較少或功能弱?！端貑枴ち⒅即笳摗分姓f：“出入廢則神機化滅，升降息則氣立孤危。故非出入，則無以生長壯老已；非升降，則無以生長化收藏。是以升降出入，無器不有。”對此，本課題組是否可以理解為從胃腸到腦等臟腑上下物質和信息上下反饋的回路？

綜上所述，“胃不和則臥不安”實為中醫對胃腸脾運化功能失調導致不寐的病機的總結，與現代西方菌-腸-腦軸學說旨意暗合。李紹旦等[3]以中醫學不寐理論為基礎，提出了中醫關于不寐“腦胃學說”，認為寐寤的主宰在“統司五臟之神志之腦”，基礎在“胃不和”。劉雅楠等[4]則從脾胃論治失眠癥,發現脾虛與非脾虛型兩組患者主觀癥狀、睡眠質量和睡眠率均得到改善，為脾胃功能對睡眠的影響提供了臨床驗證的依據。

2 腸道菌群-腸-腦軸與失眠的關系

現代醫學關于腸道菌群-腸-腦軸的系列研究，為古代中醫學關于胃腸-脾-失眠相關性的經驗觀察提供了科學依據。在 1931 年，Von Euler 和 Gaddum 在馬腸中提取乙酰膽堿時意外發現馬腦和小腸的提取物都含一種活性相同的P 物質（pomder），能刺激兔離體空腸平滑肌收縮，成為“腸腦理論假說”的最早依據。腸-腦軸（Gut-Brain axis，GBA）主要指腸與腦之間存在的一種神經免疫內分泌聯系，包括從腦到腸的下行通路（主要為交感和副交感傳出神經元、腎上腺皮質和髓質分泌激素等[5]）和從腸到腦的上行通路。隨著研究的深入，從腸-腦軸到其他生理系統和器官的廣泛影響日益受到重視。人體是一個包含自身細胞和細菌微生物的“超級生物體”，成人腸道菌體重量接近人體重量的1/60-1/50，數量可達1013-1014個，是人體細胞總數的10 倍[6]，其地位和作用相當于人體后天獲得的一個重要“器官”，直接參與了人體的消化代謝、營養供應、免疫等生理過程，正常情況下，腸道菌群與宿主相互依存、制約，維持動態平衡，是人體“內化了”的環境因素。一旦宿主或外環境變化導致腸道菌群比例失調、易位或轉化為條件致病菌等，形成腸道菌群的病理性組合，造成腸道菌群失調，會影響腦腸互動、免疫、神經內分泌功能，甚至腸道菌群可以通過腸-腦軸來影響機體的大腦結構以及很多與大腦相關疾病的發生，比如阿爾茲海默式癥、帕金森疾病等，因此，廣義上，腸-腦軸可以擴展為菌-腸-腦軸(Microbiome-Gut-Brain Axis)[7]。

研究者發現，有精神障礙的人群不僅與皮膚共病的比例非常高，而且其腸道共生微生物的組成與健康人存在明顯不同。因此，又可以將腸道微生物與精神障礙和皮膚病的關聯稱作腸道-大腦-皮膚軸（簡稱“腸-腦-皮軸”，gut-brain-skin axis）。新近多項研究進一步提示，機體的腸道菌群失調與睡眠障礙及疲憊高度相關[8-10]。以往對于失眠的神經生理生化機制通常認為與促腎上腺素（CRH）、皮質醇、迷走神經張力、褪黑素(MT)、五羥色胺(5-HT)等神經內分泌網絡失調有關[11]。但J Bienenstock 等[12]學者新近的研究不僅證實了“微生物-腦-腸軸”的存在而且腸道微生物及其代謝產物主要通過免疫、神經和內分泌等途徑影響中樞神經系統功能[13]，并對睡眠產生影響。

研究證實，腸道菌群的穩態建立及維持會影響免疫系統的發育[14-15]，如腸道菌群中的梭菌屬、乳酸桿菌等對全身系統的調節性T 細胞（Tregs)的發育、平衡機體反應性等方面起著重要調節作用[16-17]，雙歧桿菌能刺激機體免疫細胞分泌IL-1 和IL-6 以促進B 淋巴細胞的分化成熟及T 淋巴細胞的增殖[18]，這種腸道菌群的失調引起的免疫異常與失眠有著緊密的聯系。研究結果顯示，免疫調節相關物質如白細胞介素1(IL-1)、白細胞介素 6(IL-6)、腫瘤壞死因子(TNF-α)等在睡眠過程中會出現特異性改變[19]，Toll樣受體7通路中的TLR7、NF-κB、TNF-α 等細胞因子也可發揮免疫效應并對生理性睡眠起重要的調節作用[20]，研究也提示通過TLR4信號通路調節免疫能夠間接改善機體睡眠[21]。

腸道菌群失衡與下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）的聯系，在失眠的發生發展中具有重要意義[22]，如CRH 能夠復現急性應激壓力導致的腸道通透性增加效應，成為腸道菌群與中樞神經系統聯系的重要遞質[23]，應激時的無菌小鼠也比無特殊病原體（SPF）小鼠產生更多的促腎上腺皮質激素（ACTH）與皮質醇，但若將正常小鼠的糞便移植到無菌小鼠體內則上述HPA 軸的變化會減弱[24]。這種HPA 軸失調也被證實是慢性失眠的重要神經生物學因素，尤其是晝夜皮質醇的節律異常是易覺醒或長時間覺醒的重要影響因素[25-26]。Floam S 等[27]也發現，失眠個體的睡眠維持困難程度可通過皮質醇水平來預測HPA系統的激活。

此外，腸道來源的短乳酸菌和牙雙歧桿菌等產生的γ-氨基丁酸（GABA）也是目前已被證實的聯系腸道菌群與大腦功能的重要神經遞質，通過調節GABA 能系統能夠有效誘導鎮靜催眠作用[28-29]，通過耳穴貼壓迷走神經分布區域能夠增強5-HT、GABA 等抑制性神經遞質的釋放能改善睡眠質量[30]。腸道菌群的變化可影響腦源性神經營養因子（BDNF）的表達[31]，而血清的BDNF 水平升高可能與失眠轉歸有關，可作為治療后睡眠質量的預測指標[32]。

綜上所述，現代醫學關于腸道菌群-腸-腦軸的系列研究，提示人類的失眠與精神、神經、內分泌和免疫多因素的聯合作用密切相關，其中腸道菌群-腸-腦軸扮演了重要的角色，是導致失眠的重要生理心理環節，但其完整的作用機制仍需要繼續研究[33]。

3 對臨床治療失眠的啟示

中西醫關于腸-腦軸與失眠關聯機制的研究對臨床治療失眠的啟示：

其一，治療失眠不能只是對癥治療，而必須著眼于五臟六腑之間的相互關系。根據中醫五行學說，五臟六腑之間具有相互生克和制約的關系，其中尤為要關注心神是否安穩，絕大對數失眠者對睡眠往往有過度關注的超價觀念和非理性思維特征，不僅睡前焦慮和明顯，而且軀體化癥狀多樣。因此，對失眠者的睡前焦慮和非理性思維的心理輔導尤為必要，對各種軀體化癥狀則需要對癥處理，并關注腸胃-腦軸對其他器官功能或癥狀的影響。

其二，基于腸道菌群-腸胃-腦軸在失眠中的作用機制，腸道菌群失調可導致胃腸脾運化功能失常，并通過影響HPA 軸的神經遞質分泌節律，影響中樞神經系統的認知、思維調節能力。醫者既可將腸道菌群失衡作為失眠的診斷和預防的指標，也可以將其作為失眠干預的靶點。對于失眠患者尤其要注意胃腸脾運化功能是否正常，重視患者訴說的腸胃功能紊亂的癥狀，主動維護“平人常氣”，保障“四季脾王不受邪”（《金匱要略》）。