基于累積Meta分析的活血化瘀類中藥復方預防全髖關節置換術后深靜脈血栓療效及安全性研究＊

黃和濤，潘建科，楊偉毅，曾令烽，梁桂洪，羅明輝，陳紅云，劉 軍＊＊

（1. 廣州中醫藥大學第二臨床醫學院 廣州 510405；2. 廣州中醫藥大學第二附屬醫院（廣東省中醫院） 廣州510120）

全髖關節置換術（Total Hip Arthroplasty, THA）是目前中西醫骨傷科臨床最為常見且臨床療效顯著的手術之一，被廣泛應用于股骨頸骨折、股骨頭壞死、先天性髖關節脫位、髖關節發育不良等髖部疾病的手術治療，能較快地恢復髖關節功能、保持關節穩定性、提高術后患者的生活質量[1-2]。THA 手術經歷了一百余年的發展，截至目前，僅在美國已有超過250萬患者接受過THA手術治療[3]。流行病學研究顯示，全世界每年有超過 100 萬人選擇接受 THA 手術治療[4-5]，2014 年美國進行了超過37 萬次髖關節置換手術[6]；2017 年澳大利亞完成了3.7萬次THA[7]，英國完成了9.7萬次THA[8]。2015 年中國的THA 手術總量已達45-55 萬例，且以每年25%-30%的速度增長[9]。隨著規范化手術技術的進一步推廣、患者對THA接受度的不斷提高，THA的手術量將呈快速增長趨勢。THA盡管取得了一系列進展和良好結果，但仍然存在諸多并發癥，THA術后深靜脈血栓栓塞癥（Deep Venous Thrombosis，DVT）便是其中較為常見且危害嚴重的并發癥之一[10-11]。有研究顯示，THA術后患者下肢DVT的發生率約為18%-36%，若治療不當，將導致死亡等嚴重不良后果[12]。

目前，骨科臨床常規予低分子肝素（Low Molecular Weight Heparins，LMWH）及維生素 K 拮 抗劑（VK Antagonists，VKAs）進行抗凝治療以預防 DVT 的發生[13]，但上述藥物的使用容易導致皮下瘀斑、術后失血量增加等并發癥。如何有效預防THA 術后DVT 的發生，且不會出現新的并發癥是目前亟待解決的問題。近年來，有研究顯示，活血化瘀類中藥復方在預防THA 術后DVT 的發生方面具有一定療效，但也有研究顯示其療效不明顯。本研究全面檢索國內外權威數據庫中有關活血化瘀類中藥復方預防THA 術后DVT的臨床對照研究，并進行累積Meta 分析，以期為活血化瘀類中藥復方預防THA 術后DVT 的應用提供高級別的循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本課題研究對象為國內外權威數據庫中采用活血化瘀類中藥復方預防THA 術后DVT 的臨床對照研究文獻。

1.2 納入標準

納入標準：①研究類型：隨機對照試驗（RCT），或涉及“隨機”“隨機對照”等字樣的臨床研究文獻，語種限定為中、英文；②研究對象（Participants）：不限性別、年齡等。符合THA 適應癥并行THA 手術治療；③干預措施（Intervention）：試驗組患者服用具有活血化瘀類功效的中藥復方制劑（不受劑型限制），或者聯合常規西藥治療；④對照措施（Comparisons）對照組患者使用低分子肝素、利伐沙班、阿司匹林或維生素K 拮抗劑（磺達肝癸鈉等），具體藥物劑量、給藥方式及療程不限；⑤結局指標（Outcomes）：本研究的主要結局指標為DVT 發生率，次要結局指標為凝血相關指標（PT、APTT、D-二聚體、FIB）、血液粘稠度、下肢周徑差、靜脈血流速度、術后引流量，安全性結局指標為不良反應發生率，臨床療效評價必須包括主要結局指標。

1.3 排除標準

排除標準：①動物試驗研究文獻；②重復發表的文獻；③采用了選擇性樣本（如僅有女性或男性患者）；④結局指標無法獲取的文獻；⑤合并使用了其他影響療效評價的藥物或療法；⑥研究病例脫落或失訪超過20%的文獻；⑦綜述類、病例報告類研究文獻。

1.4 文獻檢索策略

文獻檢索策略：①計算機檢索。PubMed、The Cochrane Library、EMbase、中國知網（CNKI）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、維普數據庫（VIP）、萬方數據庫等國內外權威數據庫，保證研究文獻檢索的全面性，盡量避免漏檢。以上文獻檢索截止時間為2019年6 月。②檢索策略。中文檢索詞：活血、化瘀、髖關節置換、深靜脈血栓。英文檢索詞：huo xue,promoting blood circulation, hua yu，removing blood stasis, hip replacement, hip arthroplasty，THA，THR，deep venous thrombosis，DVT。

1.5 文獻篩選與資料提取

本研究文獻篩檢及研究數據的提取由兩名研究人員獨立進行。通過閱讀文獻題目、摘要，將重復發表的文獻剔除，進一步詳細閱讀文獻全文，將研究內容、研究設計、結局指標等不符合的文獻排除。根據本研究的納入及排除標準對相關研究進行分類篩選、數據資料提取，錄入Excel 表以供數據分析。在文獻篩選及數據提取過程中如遇分歧，由第3 名研究員進行評估解決。本研究提取資料主要包括：作者姓名、出版時間、受試者基本信息、研究隨機方法、具體干預措施、結局評價指標及不良反應等內容。納入研究的具體研究設計、方案等內容表達不詳細時，采用電子郵件等盡可能與原文獻作者取得聯系，從而明確相關信息，保證研究資料的可靠性及全面性。

1.6 質量評估

本研究嚴格按照Cochrane 系統評價員手冊5.1[14]中的風險偏移評估工具和Jadad 量表，對符合納排標準的研究文獻進行方法學質量評價。Jadad 量表使用0-5 分計分法對文獻質量高低進行評分，≤2 分的研究評為低質量，≥3 分的研究評為高質量[15]。Cochrane 系統風險偏移評估工具主要從以下六個方面進行文獻偏倚風險評價：①隨機分配方法；②分配方案隱藏；③盲法實施；④結果數據的完整性；⑤選擇性報告研究結果；⑥其他偏倚。文獻質量評估由兩名研究人員獨立完成，當出現分歧時，由第3位研究人員進行評估裁決。

1.7 統計分析

運用Cochrane 協作網統計軟件Revman 5.3 進行偏倚風險評估，運用Stata 14.0 進行數據的統計學分析。具體的數據統計分析流程如下：①異質性檢驗：使用卡方（χ2）檢驗評估各研究間的異質性，若P＞0.1，I2＜50%，提示相關研究之間存在統計學同質性，采用固定效應模型(fixed effects model)進行效應量合并；若P≤0.1，I2≥50%，提示相關研究之間存在統計學異質性，采用隨機效應模型（random effects model）進行效應量合并，并進一步實施亞組分析或敏感性分析，若納入研究的異質性太大，無法進行效應量合并，則僅進行定性分析；②效應量合并：計量資料采用標準化均數差(Standard Mean Difference，SMD) 作為效應尺度，計數資料者采用優勢比(oddsratio，OR)作為效應尺度，使用95%可信區間( confidence intervals，CI) 進行表示；③研究偏倚分析：使用漏斗圖對研究潛在的發表偏倚進行系統評估，若異質性較大，則進行敏感性分析，從而明確研究結果的穩定性。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

通過全面檢索上述國內外權威數據庫，最終共檢索得到相關文獻292 篇，其中中文文獻290 篇（CNKI：105 篇；CBM：13 篇；萬方：135 篇；VIP：37 篇），英文文獻2 篇（Pubmed：2 篇）。嚴格按照Cochrane 協作網制定的文獻篩選流程進行文獻篩選，最終納入符合納排標準的文獻共30 篇進行系統評價和Meta 分析。具體文獻篩選流程見圖1，納入研究資料的基本特征見表1。

圖1 文獻檢索流程圖

表1 納入研究資料的基本特征

2.2 納入研究的方法學質量評價（見圖2、圖3）。

納入研究的方法學質量評價：①隨機序列產生方法：30 篇[1-15,16,17-21,22,23-30]納入文獻均提及隨機分組，故評為低風險。②分配隱藏：7 項[1,4-5,14,16,19-20]未提及具體分配方案，評為未知風險；1 項[7]使用擲硬幣法，1 項[23]按手術順序分組，1 項[28]使用雙色球，其余20項[2-3,6,8-13,15,17-18,21,22,24-27,29-30]均采用隨機數字表法進行分組，均評為低風險。③對研究對象、研究實施者采用盲法：30 篇[1-15,16,17-21,22,23-30]納入文獻均未提及盲法，故評為高風險。④對結果測量者采用盲法：納入的所有研究均未提及具體的分配方案隱藏方法，故均評為高風險。⑤結果數據不完整：納入的所有研究的結果數據資料均完整，故均評為低風險。⑥選擇性報告研究結果：納入的所有研究均不存在選擇性報告試驗結果的現象，故均評為低風險。⑦其他偏倚：納入的所有研究均評為風險未知。

圖2 偏倚風險比例圖

圖3 方法學質量評價匯總圖

2.3 活血化瘀類中藥復方預防THA 術后DVT 療效的累積Meta分析結果

2.3.1 異質性檢驗

本研究采用普通Meta 分析的研究方法進行納入研究的異質性檢驗，X2=37.13，I2=30%＜50%，同質性較好，故采用固定效應模型。對效應量進行合并OR=0.38，95% CI（0.30，0.48），P=0.000＜0.05 有統計學意義，其合并效應量位于森林圖左側，可以認為在降低THA 術后DVT發生率方面，活血化瘀類中藥復方較西藥對照組有更好的療效（見圖4）。

2.3.2 按發表年限進行累積Meta分析

按照發表年限為序，通過累積Meta分析可見活血化瘀類中藥復方預防全髖關節置換術后深靜脈血栓有確切療效初次被證明是在2015 年，OR=0.59，95%CI[0.41，0.85]，縱向觀察圖 5 可發現其 OR 值基本穩定，95%可信區間逐漸變窄，提示研究結果的精確性逐漸增高。最終其 OR 值停留在 0.38，95% CI[0.30，0.48]，提示治療組在減少術后DVT 發生率方面優于對照組，且其在時間中的變化趨勢趨于穩定（見圖5）。

2.3.3 按樣本量進行累積Meta分析

根據研究的樣本量大小為序，通過累積Meta 分析，初次證明活血化瘀類中藥復方降低THA 術后DVT發生率有確切療效是在張青元[25]研究加入之后。隨著納入研究的樣本量逐漸增加，效應值OR 逐漸趨于穩定，其95%可信區間逐漸變窄，提示研究結果的精確性逐漸增高。最終其OR 值停留在0.38，95%CI[0.30，0.48]，提示治療組DVT 發生率低于對照組。樣本量較小的研究容易受到隨機誤差的影響，從而導致研究結果的不穩定。在加入樣本量較大的研究之后估計值逐漸增高，可信區間逐漸變窄，增加了本研究治療效應的精確性，更加客觀地反映活血化瘀類中藥復方預防THA 術后DVT 的臨床療效優于西藥對照組（見圖6）。

圖4 活血化瘀類中藥復方預防THA術后DVT發生率Meta分析森林圖

圖5 按發表年限對DVT發生率進行累積Meta分析森林圖

2.3.4 敏感性分析

敏感性分析結果提示：森林圖中的所有研究點值均落在最終結果的95% CI 中，且無論剔除哪一項研究，對本研究的結果均無太大影響（見圖7）。

2.3.5 發表偏倚分析

運用Egger 檢驗法進行發表偏移檢驗，結果顯示，P=0.005＜0.05，其95% CI[-2.37，-0.46]不包含0，提示發表偏倚可能性大，考慮與納入文獻質量較低相關，后期研究應增加高質量文獻以減少發表偏倚（見圖8）。

2.4 活血化瘀類中藥復方預防THA 術后DVT 安全性的累積Meta分析結果

2.4.1 異質性檢驗

采用普通Meta 分析的研究方法進行納入研究的異質性檢驗，X2=3.06，I2=0%＜50%，同質性較好，故采用固定效應模型。對效應量進行合并OR=0.32，95%CI[0.19，0.56]，P=0.000＜0.05有統計學意義，其合并效應量位于森林圖左側，可以認為活血化瘀類中藥復方較西藥對照組在減少THA 術后不良反應方面有更好療效（見圖9）。

圖6 按樣本量對DVT發生率進行累積Meta分析森林圖

圖7 敏感性分析森林圖

2.4.2 按發表年限進行累積Meta分析

根據發表年限為序，通過累積Meta分析可見活血化瘀類中藥復方減少全髖關節置換術后不良反應發生率初次被證明有效是在2016 年，OR=0.15，95%CI[0.04，0.62]，縱向觀察圖 10 可知，其 OR 值基本穩定，95%可信區間逐漸變窄，提示本研究結果的精確性逐漸增高。最終其OR 值停留在0.32，95% CI[0.19，0.56]，提示在減少不良反應的發生率方面，治療組優于對照組，且該研究結果受時間的影響不大，整體趨勢趨于穩定（見圖10）。

2.4.3 按樣本量進行累積Meta分析

圖8 Egger檢驗法回歸圖

圖9 活血化瘀類中藥復方減少THA術后不良反應Meta分析森林圖

根據研究樣本量大小為序，進行累積Meta 分析，初次證明活血化瘀類中藥復方減少THA 術后不良反應發生率有確切療效是在黃偉韜[23]研究加入之后。隨著納入研究的樣本量逐漸增加，效應值OR 逐漸趨于穩定，其95%可信區間逐漸變窄，提示本研究結果的精確性逐漸增高。最終其OR 值停留在0.32，95% CI[0.19，0.56]，提示治療組在減少不良反應發生率方面優于對照組（見圖11）。

2.4.4 敏感性分析

敏感性分析結果提示：森林圖中的所有研究點值均落在最終結果的95% CI 中，且無論剔除哪一項研究，對本研究的結果均無太大影響（見圖12）。

2.4.5 發表偏倚分析

運用Egger 檢驗法進行發表偏移檢驗，P=0.476＞0.05，其 95% CI[-12.62，7.49]包含 0，提示本研究存在的發表偏倚可能性較小（見圖13）。

3 結論

3.1 本研究的新穎性及研究結果分析

圖10 按發表年限對不良反應發生率進行累積Meta分析森林圖

圖11 按樣本量對不良反應發生率進行累積Meta分析森林圖

圖12 敏感性分析森林圖

圖13 Egger檢驗法回歸圖

本研究針對活血化瘀類中藥復方預防THA 術后DVT 的有效性和安全性進行累積Meta 分析。本系統評價共納入30個活血化瘀類中藥復方對比西藥（低分子肝素、利伐沙班、阿司匹林）預防THA術后DVT的臨床對照試驗，按照發表年限進行累積Meta分析提示活血化瘀類中藥復方預防THA 術后DVT 有確切療效初次被證明是在2015年，OR=0.59，95%CI[0.41，0.85]，其OR 值停留在 0.38，95% CI[0.30，0.48]，提示治療組DVT 發生率低于對照組；運用Egger 檢驗法進行發表偏移檢驗，P=0.005＜0.05，其 95% CI[-2.37，-0.46]不包含0，提示發表偏倚可能性大，考慮與納入文獻質量較低相關，后期研究應增加高質量文獻以減少發表偏倚。按發表年限進行累積Meta 分析提示活血化瘀類中藥復方減少THA 術后不良反應發生率初次被證明有效是在 2016 年，OR=0.15，95%CI[0.04，0.62]，其 OR值停留在0.32，95% CI[0.19，0.56]，提示治療組在減少不良反應發生率方面優于對照組；按樣本量進行累積Meta 分 析 提 示 其 OR 值 停 留 在 0.32，95% CI[0.19，0.56]，亦提示治療組在減少不良反應發生率方面優于對照組；運用Egger 檢驗法進行發表偏移檢驗，P=0.476＞0.05，其 95% CI[-12.62，7.49]包含0，提示發表偏倚可能性小。綜上所述，活血化瘀類中藥預防THA術后DVT是一種安全有效的治療方法。

3.2 本系統評價的局限性

在納入本系統評價的研究中，7 項[16,19-20,29,31,34-35]未提及具體分配方案，1項[22]使用擲硬幣法分組，1項[38]按手術順序分組，1 項[43]使用雙色球分組，30篇[1-15,16,17-21,22,23-30]納入文獻均未提及盲法，上述問題在一定程度上降低了本系統評價結果的普適性。但本系統評價納入文獻較為全面，系統評價制作過程中嚴格按照Cochrane 系統評價流程進行了合理的權重分配，保證了最終結果的真實可靠。

3.3 對未來研究的啟示

3.3.1 療效評價標準及結局指標的選擇

目前，相關研究在療效評價標準及結局指標的選擇上具有較大差異，療效評價標準不統一，導致系統評價的異質性較大，降低結果的可靠性。為提高研究的質量，本課題組建議研究者采用適用性較好的統一療效評價標準，選擇針對性更高的療效觀察指標，從而保證同類研究的可比性、普適性。

3.3.2 臨床研究設計及規范化報告

臨床研究設計決定了研究結果的質量，目前大多數臨床研究設計存在隨機方法錯誤、盲法描述不清楚、分配方案隱藏不當、研究結果報告不完整等問題，嚴重影響了研究的質量。本課題組建議研究者嚴格按 照 CONSORT 聲 明（Consolidated Standards of Reporting Trials）[46]或中醫藥 CONSORT 聲明[47]進行標準化、規范化的臨床研究報告。

上述結論表明，運用活血化瘀類中藥預防THA術后DVT 具有相對優勢，但由于存在發表性偏倚或低質量小樣本臨床研究的可能、文獻篩選及評價過程中存在研究者主觀因素影響的可能、相關研究的評價標準不一致、方法學選擇不當或研究的重要內容描述缺失等不足，上述研究結論僅供臨床醫生作為治療決策參考，尚有待更多經過嚴格設計的多中心高質量臨床隨機對照研究來支持和驗證本研究的結論。