基于數據挖掘對潰瘍性結腸炎中醫用藥規律的分析＊

彭卓崳，陶麗芬，藍斯瑩，蔡林坤，李桂賢＊＊

（1. 廣西中醫藥大學第一附屬醫院 南寧 530023；2. 廣西中醫藥大學 南寧 530001）

潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）是一種病因未明的慢性腸道炎性疾病，目前西藥常規治療UC 的有效性和安全性未取得讓人滿意的結果，尤其是在臨床緩解維持和內鏡緩解方面的證據質量相對不足[1]。中醫藥在治療UC 上顯示出其標本兼治、副作用小、可長期用藥、遠期療效可觀等特有優勢，但各醫家觀念不一、治療方法繁雜，用藥差異性大且缺乏大樣本的臨床研究[2-3]。本研究通過搜集近十年來中醫藥治療UC 的文獻并提取相關信息，對該病的證型分布及用藥規律進行數據挖掘、分析，以期探索該病藥物配伍規律，從而指導臨床制定合理有效的方藥。

1 資料與方法

1.1 資料來源

本研究的檢索數據庫為中國期刊全文數據庫、萬方數據庫、維普中文科技期刊數據庫、博碩士學位論文數據庫、Pubmed，時間限定在 2009 年 1 月至 2019 年5 月，采用數據庫高級檢索，檢索詞包括：潰瘍性結腸炎、中醫、中藥、中醫藥，以中國知網展示檢索式為例，知網：SU=潰瘍性結腸炎and（SU=中醫or SU=中藥or SU=中醫藥）。

1.2 納入標準

本研究的納入標準：①納入的研究對象經診斷標準確診為UC；②涉及處方用藥的與中醫藥治療UC 相關的各種臨床研究文獻；③觀察組樣本量≥30例；④處方需包含證型（或據癥狀、治則可判定證型）、藥物組成、劑量，且只計主方用藥，兼證及伴隨癥狀的加減用藥忽略不計；⑤納入的方藥經研究證明臨床療效確切，總有效率≥80%；⑥納入處方均為煎煮湯劑。

1.3 排除標準

本研究的排除標準：①不符合所列的納入標準；②動物實驗研究、單純理論性研究及綜述性研究；③個案、驗案；④觀察組采用聯合灌腸、針灸、貼敷等方法難以排除影響者；⑤觀察組中西醫聯合治療，不能排除其影響者；⑥一稿多投或同一藥方發表的多篇文章，只取其中1篇，余不計。

1.4 數據標準化處理

中醫證候規范參照《中醫診斷學》[4]及《中醫證候鑒別診斷學》[5]，如濕熱證、濕熱蘊結證均歸為大腸濕熱證，脾虛濕蘊證、脾虛濕盛證歸為脾虛濕困證，脾胃氣虛證、脾胃虛弱證均以脾氣虛證計，一方治療多證者經規范證型后保留其所有證型，兩書中未見有相對應證型者保留其原有證型。中藥名及性味、歸經、歸類的規范則參照《中華人民共和國藥典》[6]及《中藥學》[7]進行標準化處理，中藥名如湘曲、建曲→神曲，天丁→皂角刺，紅藤→大血藤。統計性味、歸經時以每一性味、經別出現1 次為1 個統計單位，凡一藥歸數性味、數經別者分別統計之。

1.5 數據分析方法

本研究的數據分析方法：首先，應用Excel 表格依據方名、證型、藥名、功效、性味、歸經建立數據庫，采用雙人復核輸入法錄入；其次，運用SPSS 22.0 軟件進行頻數統計及聚類分析；最后，運用Modeler 15.0 軟件將188 味藥物通過Apriori 算法進行關聯規則分析，挖掘處方中的藥物關系關聯的強弱。

2 結果

2.1 證型頻數分布描述

本次研究初檢出752篇文獻，據納排標準納入184篇，經規范后共得到49 個證型，頻次最高的六個證型分布為大腸濕熱證63 個（25.93%）、脾腎陽虛證36 個（14.81%）、肝郁脾虛證20 個（8.23%）、脾虛濕困證18個（7.41%）、脾氣虛證17 個（7.00%）、寒熱錯雜證14 個（5.76%），該六證占總證型頻次的69.14%。

2.2 藥物頻數分布描述

本研究納入方劑243 首，藥物188 味，運用SPSS 22.0 軟件對藥物進行頻次統計，共用藥頻次2773 次，對用藥頻次大于29 次以上的列入表1，其中用藥頻次最高為甘草169 次，最低為秦皮、地榆均29 次。

表1 用藥頻數分布表

2.3 藥物關聯規則分析

運用Modeler 15.0 軟件，選用Apriori 算法對188味中藥進行關聯規則挖掘，其中設定最低條件支持度（S）為14%，最小規則置信度（C）為90%，最大前項數 為 4，且 提 升 度（L）≥1.0，得 出 關 聯 規 則 結 果見表2。

2.4 聚類結果分析

在頻數統計結果基礎上，本研究采用SPSS 22.0軟件對前28 味高頻藥物進行系統聚類分析可得到冰柱圖（見圖1）和樹狀圖（見圖2），由圖可見6 個聚類結果，分別是：補骨脂-五味子-吳茱萸-肉豆蔻-肉桂（脾腎陽虛證）、柴胡-防風-干姜-附子-烏梅（寒熱錯雜證兼肝郁證）、黃柏-秦皮-白頭翁-地榆-赤芍-黃芩（大腸濕熱證）、薏苡仁-山藥-陳皮（脾虛濕困證）、白術-黨參-茯苓（脾氣虛證）、黃連-木香-白芍-當歸-甘草（大腸濕熱證）。

2.5 功效、性味、歸經

2.5.1 藥物功效分類統計

由表3 可見，藥物使用總頻次為2773 次，功效分類涉及18類，前六類分布為：補虛藥（32.53%）、清熱藥（16.80%）、理氣藥（8.44%）、收澀藥（6.56%）、利水滲濕藥（6.24%）、溫里藥（6.20%），其中尤以補虛藥及清熱藥為主，二者占藥物類別總頻次的49.33%。

2.5.2 藥物四氣統計

藥物四氣總頻次為2756 次，由表4 可知，臨床大多數藥物偏溫（38.03%）、寒（28.41%）、平（23.73%）三性，占四氣總頻次的90.17%。

表2 藥物關聯規則表（S≥14%，C≥90%，L≥1.0）

圖1 高頻藥物聚類冰柱圖

表3 藥物功效頻次分布

表4 藥物的四氣頻次分布

2.5.3 藥物五味統計

用藥五味總頻次為4475 次，以苦（30.50%）、甘味（29.56%）為最，其次為辛（23.31%）、酸（7.96%）、澀（4.60%）、淡（3.64%）、咸味（0.42%）。具體見表5。

2.5.4 藥物歸經統計

所用藥物歸經總頻次為8496 次，其中以脾胃經（38.58%）為最，其次為肝、肺、心、腎、大腸、膽、膀胱、小腸、三焦、心包經。見表6。

表5 藥物五味頻次分布

圖2 高頻藥物聚類樹狀圖

3 討論

3.1 中醫辨證分型特點

本次研究發現，頻次最高的六個證型分布為大腸濕熱證（25.93%）、脾腎陽虛證（14.81%）、肝郁脾虛證（8.23%）、脾虛濕困證（7.41%）、脾氣虛證（7.00%）、寒熱錯雜證（5.76%）。其中又以大腸濕熱證為首，表明濕熱為UC 最主要的病理因素，這與該病脾虛的基本病機是密切相關的。中醫學認為，UC 的發生多由于感受外邪、飲食所傷、情志不暢、勞倦過度等使脾氣受損，脾虛濕滯，久則濕從熱化，濕熱壅滯，氣血互搏，損傷腸絡，導致血敗肉腐，內潰成瘍。且濕熱日久易傷及臟腑陰陽氣血，出現脾腎俱陽虛，后期形成寒熱、虛實錯雜之證。由此可見，脾虛為其本虛，氣滯、濕熱、瘀毒為其病理產物，尤其濕熱乃為UC 的一大病機及核心病理產物，其可加速該病病程進展[8]，濕熱不祛，脾虛難復是本病復發難愈的根源所在，并且遷延不愈易導致患者肝郁氣滯，情志失調為誘因又為影響因素，故臨床上肝郁脾虛證亦常有之。綜上可知，本研究結果中臨床常見辨證分型分布情況與UC 慢性病證演變過程是基本相吻合的。

表6 藥物歸經頻次分布

3.2 用藥規律分析

3.2.1 基本病機及治則

從本研究的關聯規則結果來看，在S≥14%，C≥90%，L≥1.0 條件下，挖掘出的 28 個關聯規則中，以白術出現20 次最高，其次是甘草、黨參、白芍、茯苓、陳皮、木香、當歸、黃連、山藥、黃芪、吳茱萸、黃芩、防風，可知在臨床常用的關聯性較強的藥物多為補氣健脾藥、清熱燥濕藥、溫里藥和理氣藥。且以上主要的二階、三階、四階關聯規則中配伍規律多為補氣健脾藥+理氣藥、補氣健脾藥+清熱燥濕藥、補氣健脾藥+溫里藥、補氣健脾藥+理血藥、補氣健脾藥+解表藥、補氣健脾藥+利水滲濕藥、補氣健脾藥+理氣藥+利水滲濕藥、補氣健脾藥+理氣藥+清熱燥濕藥，從中不難發現補氣健脾藥在UC 治療中的主導作用，從中可窺探脾虛濕滯為UC 發病基本病機和關鍵作用因素，引伸出該病從脾論治的基本治療大法。并且在置信度為100%時挖掘出的陳皮and 黨參→白術及陳皮and 黨參and 甘草→白術關聯規則中均用到健脾燥濕要藥之白術，均配伍甘、平補益之黨參和芳香理氣之陳皮，這兩藥物組合規律也充分體現UC 治療中從脾論治為其關鍵所在。除補氣健脾藥以外，清熱燥濕藥、理氣藥、理血藥、溫里藥、利水滲濕藥、解表藥等多種功效藥物都涉及該病的治療，以不同的組合方式分別契合病機各個側面以達到治療或者輔助治療的目的，符合了UC 多病因綜合作用、多病理因素堆積的病機特點，臨床上當在明辨病因病機基礎上，以補氣、健脾、清熱、理氣、活血等多法聯用方能取得滿意療效。

結合藥物功效、性味、歸經等統計結果分析，使用頻率最高的依次為補虛藥、清熱藥、理氣藥，用藥以溫、寒、平三性為主，藥物偏苦、甘、辛、酸，歸經多為脾胃經、肝經、肺經、心經、腎經、大腸經。可見UC發病主臟在脾（胃），還與肝、肺、心、腎、大腸密切相關，與UC 發病初期以脾病為先，久病及肝、肺、心、大腸，后期致脾腎俱虛的疾病發展特點相一致。用藥功效多為補虛、清熱、理氣類，體現了該病臨床治療從脾論治為主，清熱除濕、調氣理血并重，后期注重補火助陽的治療思想。在四氣、五味方面，二者均可反映中藥作用的共性和基本特點，結合藥物功效分析，甘可補可緩以補益脾氣，苦燥濕以健脾除濕，辛發散以行氣活血、調和氣機，酸收澀以澀腸止瀉，溫性可溫腎助陽，寒性可發揮協苦味而清熱燥濕，平性藥作用和緩而顧護脾腎之本虛，諸藥性味合參、多法協用以達標本兼治的目的。不難發現，以上UC 用藥特征、治則與明代李中梓提出的著名治泄九法中的“清涼、甘緩、酸收、燥脾、溫腎、固澀”六法相一致。與關聯規則結果相對照，兩相印證了該病脾虛濕滯的基本病機，符合久病及腎，濕熱、氣滯、血瘀諸邪夾雜的病理特點。故臨床用藥施治多以補氣健脾、溫腎暖脾、清熱燥濕、疏肝理脾、活血化瘀立法，多法聯用以標本兼治，往往能奏顯療效。

此外，從單味藥統計頻次上看，使用頻次大于150次的藥物為甘草（169次）和白術（152次），其次是黃連（118 次）、黨參（118 次）、白芍（118 次）、木香（105 次）、茯苓（100次），與關聯規則中強關聯藥物使用頻次前8味相同，從中亦可發現，甘草和白術用藥頻次要遠高于其它藥物。從功效上分析，兩者均為補氣藥，甘草性甘平能補脾而益氣，白術功善益氣補脾而燥濕，為健脾要藥，可見益氣健脾為治療UC 的關鍵治則，反映了脾虛濕滯為其基本病機并貫穿于整個病程始終，臨床治療當顧護脾氣，標本兼治。現代藥理研究結果證實，甘草和白術均具有抗炎、抗氧化、抗癌、免疫調節等多種藥理作用[9-10]，為胃腸道疾病常用藥。關于其具體機制，國內外實驗表明甘草可通過抑制NF-κB 調節的促炎信號通路有效治療UC[11-12]。白術提取物可通過調節激酶抑制炎癥介質而改善結腸炎癥[13]，或通過促進多胺介導的上皮細胞遷移、增加TGF-β1及EGFR的基因的表達、調控鈣離子以促細胞遷移及E-鈣黏蛋白表達等不同機制促進腸粘膜損傷的修復[14-16]。

3.2.2 辨證處方規律

本次研究通過前28 味高頻藥物進行系統聚類分析，提取出6 個聚類結果，分別是：①補骨脂-五味子-吳茱萸-肉豆蔻-肉桂，為四神丸加肉桂而成，該方的運用體現了脾腎陽虛致瀉的證機，正如《醫方集解》所言：“久瀉皆由腎命火衰，不能專責脾胃”，腎陽虛衰，火不暖土，脾失健運，腸失固澀而成泄瀉，故采用具有溫腎健脾、澀腸止瀉之功的四神丸原方配伍補火助陽要藥之肉桂治療。②柴胡-防風-干姜-附子-烏梅，為烏梅湯加減而成，該方的運用從側面反映了該病日久致氣滯、寒熱、虛實夾雜的復雜病情變化特點。UC 的發生常與感受風邪、情志不暢相關，是以《素問》曰：“以春傷于風……乃為洞泄”，《景岳全書》曰：“凡遇怒氣便作泄瀉者……此肝脾二臟之病也”。故該方切合此病因在烏梅湯基礎上配伍了兩味風藥，一取柴胡疏肝理氣之力，二取防風輕揚升散且具燥濕之性，可助脾升清并助肝氣升發，配伍精妙得當，適用于寒熱錯雜證兼肝郁者。③黃連-木香-白芍-當歸-甘草，為芍藥湯的主要組成方藥。UC 發病以脾虛為基本病機，日久濕從熱化，濕熱壅腸，氣血搏結傷絡，血敗肉腐成瘍。芍藥湯是針對大腸濕熱證證機而擬定的要方，具有清熱燥濕、調和氣血之功，方中黃連苦寒入大腸經，功善清熱燥濕解毒，白芍、當歸、甘草和營理血、緩急止痛，木香調氣則后重自除，組方體現了“行血則便膿自愈”之義。④黃柏-秦皮-白頭翁-地榆-赤芍-黃芩，為白頭翁湯加減而成。重度UC 病理特征表現以熱毒為主，熱毒深陷血分，燔灼腸胃氣血而見下痢膿血。該方藥物組合側重于切合熱毒血痢的證機特點，白頭翁苦寒入血分可清熱解毒、涼血止痢，黃柏、秦皮、黃芩清熱燥濕止痢，赤芍清熱涼血解毒，地榆涼血止血，全方共奏清熱解毒、涼血止痢之功。⑤薏苡仁-山藥-陳皮，為參苓白術散部分組成方藥，脾虛失運是UC 的基本病機，乃脾虛濕蘊，飲食不化而為瀉。方中運用淡滲甘補之薏苡仁，既利水滲濕又健脾止瀉，且利水不傷正，補脾不滋膩。山藥具有“益腎氣，健脾胃，止泄痢”之效，配伍陳皮既能理氣又可燥濕，三藥合用可使脾健濕除，泄瀉可止。⑥白術-黨參-茯苓，為四君子湯主要方藥。脾氣虛弱既是UC的發病基礎[17]，又始終貫穿于整個病程中。黨參甘平以益氣補脾，配伍白術以補氣健脾除濕，佐以補利兼優之茯苓，可助白術健運脾氣，且使參、術補而不滯，并以其淡滲之性滲利濕濁。三藥相合補氣健脾之效強，用于UC 脾氣虛證證方相宜，療效可彰。

3.3 小結

UC 基于其難治愈、易復發的疾病特點，已被世界衛生組織列為現代難治病之一，中醫藥在治療UC 上顯示出其標本兼治、副作用小、可長期用藥、遠期療效可觀等特有優勢。近年來，隨著我國UC 發病率呈明顯升高趨勢，關于該病的中醫臨床研究逐年增多，但各醫家治療方法繁雜，用藥差異性大。目前，國內對本病的辨證治療還未形成一個統一的標準，限制了中醫藥療效評價機制的形成和有效方劑的推廣使用。本次研究通過數據挖掘技術中的頻數統計、聚類分析、關聯規則等方法，較全面的對近十年中醫治療UC的用藥規律進行了初步的探索研究。通過此次數據挖掘發現，UC 發病以脾虛為本，濕熱壅滯為核心病理因素，與肝、腎、肺密切相關，證型分布以大腸濕熱證、脾腎陽虛證、肝郁脾虛證、脾虛濕困證、脾氣虛證、寒熱錯雜證為主。核心用藥多味苦、甘，入脾胃經，功效上以補虛、清熱、理氣、收澀、滲濕、溫里藥為主。聚類出的核心藥物組合多由四君子湯、參苓白術散、四神丸、烏梅丸、芍藥湯、白頭翁湯等經典方劑化裁而來，挖掘出的大部分強關聯藥對及潛在方劑組合均體現了從脾論治的用藥思路，且清熱除濕、調氣理血并重，后期注重補火助陽，扶正祛邪并用，臨床上常多藥相合，多法并用以達標本兼治目的。

本次研究在宏觀層次上分析了中醫藥治療UC 的配伍特點，對完善該病的中醫辨證論治具有一定借鑒意義，挖掘出的部分強關聯藥對及潛在方劑組合可為臨床中醫藥治療該病提供一些借鑒和新的思路，也能更好的指導臨床進行合理有效的處方用藥。但鑒于本次數據挖掘整體上納入文獻的標本量較小，缺乏大樣本、多中心研究，納入文獻質量仍有待進一步提高，可能存在一定局限性，且此次挖掘出的潛在方劑組合還需臨床實踐進一步驗證，故臨床醫者選方遣藥仍當明辨病機，隨癥化裁。