基于數據挖掘的古代治療肺癆的用藥規律研究＊

陳小麗，許光蘭，趙 媚，王光耀，吳紅英，陳青藍，明春玉

（1. 廣西中醫藥大學研究生學院 南寧 530001；2. 廣西中醫藥大學第一附屬醫院 南寧 530023）

肺癆是一種具有傳染性的慢性虛弱性疾病。以咳嗽、咳血、潮熱、盜汗以及形體逐漸消瘦為主要臨床特征[1]。肺癆的名稱歷代變遷不一，總的而言大致分為兩類：一類是根據其癥狀特點而命名，如肺癆、骨蒸、癆瘵、伏連、勞嗽（癆嗽）、肺痿等，一類是因其傳染性而命名，如傳尸、尸注、鬼疰等。相當于現代醫學的肺結核病。肺癆病因為感染“癆蟲”，正氣的強弱是發病的關鍵，其病理性質為陰虛，病位在肺，久則可傳脾腎，進而影響整體。目前，隨著耐藥結核的出現對患者的生存和公共健康構成重大挑戰,給肺結核的治療帶來諸多困難，已受到全球的關注[2]，通過翻閱文獻記載，發現古代中藥復方在防治肺癆方面有獨到的用藥經驗，值得當今去深入研究并加以利用。

目前數據挖掘技術越來越成熟，能夠從海量數據中發掘其規律性，并通過一定的技術手段處理之后，找出共性規律與差異性，為指導臨床中醫藥的辨證論治提供理論依據[3]。對此，本研究利用頻數分析和關聯規則的數據挖掘方法對古代中藥復方治療肺癆的用藥規律予以進一步分析，以期對現代中醫臨床辨證施治提供理論指導和借鑒。

1 資料

1.1 處方來源

以“肺癆”、“骨蒸”、“癆瘵”、“伏連”、“勞嗽（癆嗽）”、“肺痿”、“傳尸”、“尸注”、“鬼疰”等為關鍵詞，檢索《中華醫典》所有與肺癆相關的醫案。

1.2 納入標準

（1）《中華醫典》中包含上述關鍵詞所有醫案，篩選醫案中的“主治”或“功用”項中明確記載有“肺癆”、“骨蒸”、“癆瘵”、“伏連”、“勞嗽（癆嗽）”、“肺痿”、“傳尸”、“尸注”、“鬼疰”的處方。（2）處方不限，湯劑、丸劑、散劑、膏劑、丹劑均為納入對象。（3）藥味不限，通過篩選,共收集明確治療肺癆的處方共749首。

1.3 排除標準

（1）主治或功用雖然有“骨蒸”、“癆瘵”、“伏連”、“勞嗽（癆嗽）”、“肺痿”、“傳尸”、“尸注”、“鬼疰”等關鍵詞，但相關癥狀描述不符合肺癆臨床癥狀表現的處方。（2）藥物組成相同但處方名稱不同者僅納入1 次。（3）用藥記載不全的處方。

2 方法

2.1 數據規范化

以《臨床中藥學》（第2 版張廷模主編）以及《中藥大辭典》為標準，對所得的中藥名進行統一管理規范。例如把白茯苓、赤茯苓合并統計為茯苓，天冬、天門冬合并統計為天冬，麥冬、麥門冬合并統計為麥冬，炙甘草、生甘草合并統計為甘草。對檢索醫案處方中出現的“姜”、“生姜”統一合并統計為生姜，由于生姜與干姜炮制后性味功效明顯改變，對檢索醫案處方中出現的“干姜”予以分開統計。另有一些特殊藥物在《臨床中藥學》及《中藥大辭典》皆無記載的，參考原著對該藥物功效的定義。

2.2 數據庫的建立

通過Excel 2010 軟件建立肺癆處方數據庫，由2人分別輸入數據，完成后交叉核對，不一致處查看原文討論解決。

2.3 統計分析

本研究統計分析包括頻數分析、聚類分析、因子分析、關聯規則分析：（1）頻數分析：運用IBM SPSS Statistics 23 軟件中描述統計—頻率分析方法，計算藥物的種類及每味藥的使用頻數，得出高頻核心藥物。（2）聚類分析：采用IBM SPSS Statistics 23 軟件中的Ward 聯結聚類算法對高頻藥物進行聚類分析。（3）因子分析：使用IBM SPSS Statistics 23 提取公因子，進行因子分析。（4）關聯規則分析：利用IBM SPSS Modeler 15.0 數據挖掘軟件進行建模，通過Apriori 算法對高頻藥物進行關聯規則分析并挖掘藥對配伍規律，設置最低條件支持度≥8%，最小規則置信度≥72%，提升度＞1，見圖1。

3 結果

3.1 藥物頻數、頻率分析結果

經統計，共收集749首肺癆治療處方，中藥種類共計475味，每種藥物至少使用一次，使用頻數排列在前10 味的中藥分別是：甘草、人參、茯苓、當歸、芍藥、麥冬、生姜、白術、柴胡、生地黃。使用頻數≥50 次的42味藥物由高至低分布見表1。

3.2 藥類頻數、頻率分析結果

為直觀了解肺癆治療處方常用藥物的功效特點，將頻次≥50 次的藥物以功效類別為依據進行統計，治療肺癆處方中藥物類別出現頻次從高至低為補虛藥、清熱藥、化痰止咳平喘藥、解表藥、（健脾）利濕藥、行氣藥、收澀藥、活血化瘀藥、溫里藥、開竅藥、安神藥、驅蟲藥、攻下藥、攻毒殺蟲藥，詳見表2、圖2。

3.3 聚類分析結果

采用 IBM SPSS Statistics 23 軟件中的Ward 聯結聚類算法對上述42 味高頻核心藥物進行聚類分析，結合相關中醫理論共得中藥聚類組合4 個。詳見圖3，表3。

3.4 因子分析結果

圖1 古代治療肺癆藥物關聯規則分析數據流

表1 高頻數藥物分布(頻數≥50次)

表2 高頻藥物類別分布

圖2 高頻藥物類別分布百分比柱狀圖

圖3 藥物聚類分析譜系圖

表3 藥物聚類組合

使用SPSS Statistics 23統計軟件對42味高頻核心藥物進行因子分析，得出KMO 統計量為0. 766，Bartlett′s 球形度檢驗的近似卡方值（X2）=7548.569，f= 861，P=0.000，表明各變量間存在相關性，進行因子分析有意義。采用主成分分析法，提取初始值特征值＞1 的成分12 個，因子累計貢獻率共57.408%，即表示可以涵蓋大部分信息，運用Kaiser標準化的全體旋轉法得到旋轉成分矩陣成分圖，見圖4。把藥物歸入其貢獻值最高的公因子內，可得12個公因子（F），見表4。

表4 公因子信息表

3.5 關聯規則分析結果

藥物關聯采用IBM SPSS Modeler 15 數據挖掘軟件中的Apriori 算法對高頻核心藥物進行關聯規則分析，設置最低條件支持度≥8%，最小規則置信度≥72%，提升度＞1，得出肺癆中醫藥治療常見的藥對、藥組。關聯規則表示為“后項→前項”，按置信度由高到低排序。

3.5.1 根據數據挖掘結果,古代醫家治療肺癆藥物關聯二階分析：設置最大前項數為1，共得關聯規則8條，結果見表5。

表5 古代醫家治療肺癆藥物關聯二階分析表

3.5.2 根據數據挖掘結果,古代醫家治療肺癆藥物關聯三階分析：設置最大前項數為2，共得關聯規則29條，結果見表6。

3.5.3 根據數據挖掘結果,古代醫家治療肺癆藥物關聯四階分析：設置最大前項數為3，共得關聯規則11條，結果見表7。

表6 古代醫家治療肺癆藥物關聯三階分析表

表7 古代醫家治療肺癆藥物關聯四階分析表

3.5.4 根據數據挖掘結果，設置強鏈接與弱鏈接，通過線條的粗細來表示藥物之間的鏈接的強弱程度，得出古代醫家治療肺癆藥物關聯規則web 可視化布局圖，見圖5。

4 討論

4.1 高頻藥物分析

圖5 古代醫家治療肺癆藥物關聯規則web可視化布局圖

古代醫家治療肺癆常以補虛培元、治癆殺蟲為治療原則，治以抗癆殺蟲，活血祛瘀、滋陰降火、清熱豁痰，后期注重扶正，治以健脾化痰、補益氣血。本研究通過749 首肺癆治療處方及475 味中藥的用藥頻數分析，得出使用頻數≥50 次的42 味高頻核心藥物，從這些高頻藥物中，可以看出為許多肺癆治療方劑中的重要藥物組成，如月華丸、瓊玉膏、百合固金丸、鱉甲生犀散、青蒿鱉甲散、保真湯、麥門冬湯、參苓白術散等。高頻核心藥物中使用頻數排列在前10 味的中藥分別是：甘草、人參、茯苓、當歸、芍藥、麥冬、生姜、白術、柴胡、生地黃。甘草，味甘性平，歸心、肺、脾、胃經，具有補心脾氣，祛痰止咳，解毒，調和藥性的功效。對于治療肺癆的久嗽虛喘，有痰無痰皆宜；甘草能夠調和方劑中的偏性、降低方中一些藥物的毒性，故在肺癆治療處方中慣用甘草，且現代研究發現甘草苷能增強細胞活力值，提高細胞抗氧化能力，對細胞具有保護作用[4]。人參，味甘微苦性溫，歸肺、脾、心、腎經，具有大補元氣，補益臟氣的功效，人參的主要成分人參皂苷Rg1、Rg3具有增強機體的天然免疫功能[5，6]。正氣虛弱為肺癆發病的內在因素，其病位在肺，應以補肺氣為主。葛可久《十藥神書》言“嘔吐咯血者，先以十灰散遏住……用獨參湯補之”。《本草會編》提及“虛火可補，須用參、芪。又言，陰虛潮熱，喘嗽、吐血，盜汗等證……是知陰虛癆瘵之癥，未嘗不用人參也。”由此可見，人參對于治療肺癆有獨到療效，故在肺癆治療處方中常用人參來補益肺氣。茯苓，味甘淡性平，歸脾、心、腎經，具有健脾化濕，安神寧心功效，臨床廣泛用于治療呼吸系統疾病[7]。肺癆患者久咳傷肺耗氣，肺脾皆虛，脾虛則食少納呆，水濕健運、痰濕中阻，故古代醫家在肺癆治療處方中多用茯苓與補虛藥聯用健脾利水，培土生金。當歸，味甘辛性溫，歸心、肝、脾經，具有補血、活血的功效，譽為“血家之圣藥”，肺癆患者后期常陰虛致瘀，且咯血為肺癆癥狀之一，血溢脈外必留瘀血，瘀血久停復為癆瘵之因，現代研究表明，當歸多用于氣血瘀滯證常與補益氣血藥物聯用,且搭配不同的藥物可實現不同治療目的[8]，故古代醫家在肺癆治療處方中常用當歸。芍藥，味苦性平，具有益氣止痛之功，《靈樞·本神》中提到“陰虛則無氣”，清代陳修園在《神農本草經讀》談到“益氣者, 謂邪得攻而凈, 則元氣自然受益, 非謂芍藥能補氣也”, 映射出芍藥通過化瘀的作用而使元氣充沛，而肺癆病理性質為陰虛，故在肺癆治療處方中常用芍藥益氣固本，且有現代研究發現芍藥中的重要活性單體芍藥苷具有補血和調節機體免疫功能[9]。麥冬，味甘微苦，性寒，歸肺、胃、心經，具有滋肺、養陰生津的功效，其主要活性成分麥冬多糖能增強巨噬細胞在體內的吞噬能力，提高機體免疫力[10]。麥冬入肺經，清肺熱，對于治療肺癆患者陰虛內熱出現的潮熱、咳血等癥狀卓有成效，故在肺癆治療處方中常用麥冬養陰滋肺。生姜，味辛性溫，歸肺、脾、胃經。具有散寒，溫肺止咳的功效。肺癆中后期常陰陽兩傷，古代醫家常用生姜與補虛藥中的甘草、大棗相配，徐徐助化陽氣，具有辛甘化陽之功，同時又可調補脾胃，資后天之源。白術，味甘性溫，歸脾胃經，白術主要含有揮發油、內酯、多糖和氨基酸,具有健脾、益氣、止汗、抗炎等多種功效[11]，肺癆病位在肺，脾為肺之母，脾虛則土不生金，故脾氣虛常與肺陰虛同時出現，故在肺癆治療處方中常用白術與人參、茯苓相配伍來補益后天之本。柴胡，味苦辛微寒，歸肝、膽經，具有疏散退熱，疏肝解郁，升舉陽氣的功效。肺主氣，司呼吸，肺氣陰不足則衛外不固，柴胡對于外邪侵襲而致的發熱具有較好的解表退熱作用，肺癆患者常正氣虛弱，易感外邪，故在肺癆治療處方中常用到柴胡。生地黃，味甘苦性寒，歸心、胃、肝、腎經，具有清熱涼血、養陰生津的功效。《本草秘錄》提到：“生地……涼中有補……血得涼而止也。”肺癆多有潮熱、咯血、痰中帶血等癥狀，故在肺癆治療處方中常用生地黃清熱養陰。中藥類別中占據前5類的是：補虛藥、清熱藥、化痰止咳平喘藥、解表藥、（健脾）利濕藥，這與高頻核心藥物使用頻數前10味藥物分布一致。其中補虛藥占構成比44.87%,清熱藥占構成比11.40%，化痰止咳平喘藥占構成比9.88%，解表藥占構成比9.80%，（健脾）利濕藥占構成比5.57%，從補虛藥藥類組成可得出，肺癆治療處方中的補虛藥以補氣藥（甘草、人參、白術、黃芪、大棗、山藥）、補陰藥（鱉甲、天冬、麥冬）、補血藥（當歸、熟地黃、芍藥、阿膠）為主，客觀地反映出補虛藥物在肺癆治療處方中的重要性，由此可以體現出，古代醫家在肺癆治療處方中，常以補虛藥為主，以清熱藥、化痰止咳平喘藥、解表藥為輔。

4.2 藥物配伍規律分析

在中藥聚類分析中得4 個聚類組合，聚一類：雄黃、朱砂、犀角、大黃、桃仁、天靈蓋、青蒿、檳榔、木香、麝香、鱉甲,這類組合以驅蟲藥、攻毒殺蟲藥、攻下藥、活血化瘀藥、行氣藥、清熱藥、開竅藥相配伍，多為藥性峻烈的藥物，從這類藥物的組成來看，可視為鱉甲生犀散加減，其功能主治為殺瘵蟲，在肺癆病因中，認為感染癆（瘵）蟲為其外因，《醫學正傳》中提出肺癆“殺蟲、補虛”兩大治法，《仁齋直指方論》言：瘵蟲食人骨髓，血枯精竭，不救者多……治療之法……次用鱉甲生犀散取蟲。方中鱉甲滋退熱除蒸，犀角清熱、涼血、解毒，天靈蓋補精養神，桃仁活血祛瘀，雄黃殺蟲，檳榔驅蟲，截瘧，木香行氣止痛，以達殺瘵蟲之效。在抗癆殺蟲方面，醫案中多用峻猛攻逐之品配伍驅蟲藥，用以祛癆蟲于體外，由于這類處方過于耗傷肺氣，后世使用逐漸減少，但隨著現代耐藥結核的出現，這也許能為現代研究耐藥結核治療方法提供新思路。聚二類：桑白皮、紫菀、阿膠、杏仁、貝母、天冬、桔梗、大棗、半夏，這類組合以化痰止咳平喘藥為主，“肺為痰之器”，肺癆患者病程長，肺脾虛弱，內生痰濁，而致氣道阻塞，咳而氣短，故化痰止咳藥是治療肺癆的重要環節。聚三類：山茱萸、牡丹皮、山藥、肉桂、附子、川芎，這類組合以溫里藥、活血化瘀藥、行氣藥、清熱藥相配伍，從這類藥物組成來看，可視為腎氣丸加減，張仲景曰：氣虛有火，用腎氣丸補而逐之，方中山茱萸、牡丹皮、山藥、皆濡潤之品，所以壯水之主，肉桂、附子，辛潤之物，諸藥合用，使腎氣足而蒸騰陰精上乘, 以潤心肺。肺得滋潤, 氣化如常, 則能布津液, 生腎水[12]。葛可久在《十藥神書》中云：“夫人之生，皆稟天地之氣而成形，宜乎保養真元……真元者，腎也”，肺癆后期，肺脾腎三臟交虧，故常用腎氣丸滋養腎氣之陰精，從而養真元，固根本。聚四類：知母、地骨皮、黃芪、陳皮、五味子、熟地黃、生地黃、柴胡、生姜、麥冬、白術、當歸、芍藥、茯苓、人參、甘草，這類組合以補虛藥、清熱藥、解表藥、（健脾）利濕藥、收澀藥相配伍，其中以補虛藥為主，從這類藥物組成來看，實為保真湯加減，葛可久《十藥神書》提到保真湯補虛除熱，主治虛弱骨蒸，方中人參、白術、茯苓、黃芪、甘草補益肺脾之氣;天冬、麥冬、生地、熟地黃養陰;地骨皮、知母以清虛熱；柴胡、當歸、芍藥以疏肝柔肝。肖潔[13]研究發現西藥聯合保真湯中西醫結合治療肺結核的效果會優于單純西藥抗癆方案,且能減少不良反應的發生;并有現代研究表明保真湯主要是通過增加巨噬細胞的IL-12 分泌量，從而增強了天然免疫和特異性免疫之間的聯系[14]，故古代醫家常用保真湯治療肺癆以健脾益氣，滋陰清熱，培土生金[15]。

通過對高頻核心藥物因子分析發現，共分為12大類公因子，這與聚類分析的結果在一定程度上表現出一致性，因子F1、F4、F5、F11 包括（山藥、當歸、芍藥、人參、白術、阿膠、茯苓、附子、肉桂等）以補虛藥為主，配以溫里藥、具有（健脾）利濕藥，體現出在肺癆治療處方中，固本培元為其基本原則；因子F2、F6、F9、F12包括（桔梗、貝母、桑白皮、紫菀、杏仁等）以化痰止咳平喘藥物為主，反映出化痰止咳為肺癆治療過程的不可或缺的作用；因子F3包括（鱉甲、地骨皮、青蒿等）以清虛熱為主，體現出在肺癆治療上滋陰降火的基本治法；因子F7、F8、F10 包括（雄黃、朱砂、麝香、檳榔等）皆為藥性峻烈的藥物，表明在古代醫家在治療肺癆處方中多以峻猛攻逐之品以抗癆蟲。

通過對高頻藥物的關聯分析，在統計過程中發現其統計結果對于方劑的加減使用有較好的臨床意義。在藥物關聯二階分析中，當歸配川芎活血兼補血，使血行而不凝滯[16]，甘草配桑白皮、陳皮或黃芪既補益肺氣又能化痰止咳，生地黃配天冬養陰清熱，這都體現了肺癆常用的“活血祛瘀”“滋陰降火”“健脾豁痰”治法。在藥物關聯三階分析中，每條關聯規則都用到了補虛藥，且多以補虛藥中的補氣、補血為主，再配伍化濕豁痰的藥物，以益氣健脾利濕，斷生痰之源，如：當歸→熟地黃+芍藥、甘草→陳皮+人參、甘草→白術+當歸、甘草→黃芪+茯苓、甘草→黃芪+人參。在藥物關聯四階分析中，亦是以補虛藥為主，其中置信度＞80%的有兩條，分別為當歸→芍藥+茯苓+甘草、人參→黃芪+當歸+甘草，這兩條基本為三階關聯分析的擴展，充分展現了古代醫家治療肺癆注重補虛培元的原則。

本研究通過運用數據挖掘的方法來對中藥復方及單味中藥治療肺癆的用藥規律進行深入總結分析，結果顯示：在剖析治療肺癆處方規律中，發現處方多以補虛培元為原則，以活血祛瘀、滋陰降火、清熱豁痰、健脾利濕為治法，同時藥物選擇常以補虛藥為主，并輔予清熱藥、化痰止咳平喘藥及解表藥，這與肺癆治療原則基本契合，這為臨床辨證施藥提供有力指導證據。由于肺癆在古代文獻中沒有直接相應的病名，本次研究納入749 首醫案處方，此研究系統挖掘了古代醫家治療肺癆的用藥規律，望今后類似研究中可以納入更多療效明確的醫案，以期為臨床施方提供更多有力參考。