急性呼吸窘迫綜合征高危患者中醫(yī)辨證要素與預后的相關性研究＊

賴 芳 ，曾瑞峰 ，任 陽 ，鄭 義 ，袁金霞 ，廖繼旸 ，韓 云 ，李 俊

（1. 廣州中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院，廣東省中醫(yī)院，廣州中醫(yī)藥大學第二臨床醫(yī)學院 廣州 510120；2. 廣州中醫(yī)藥大學第二臨床醫(yī)學院 廣州 510006；3. 晁恩祥名中醫(yī)藥專家傳承工作室 廣州 510120；4. 廣東省中醫(yī)急癥研究重點實驗室 廣州 510120；5. 廣州中醫(yī)藥大學第二臨床醫(yī)學院 廣州 510006；6. 佛山市中醫(yī)院 佛山 528000；7. 湖北省中西醫(yī)結合醫(yī)院 武漢 430015；8. 廣州中醫(yī)藥大學深圳醫(yī)院 深圳 518033）

急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS），是一種急性彌漫性炎癥性肺損傷，可導致肺血管通透性增加、肺重量增加和肺含氣組織減少[1]。在全球范圍內，ARDS 占重癥監(jiān)護病房住院人數的10%，每年有300多萬患者。盡管機械通氣、體外生命支持技術不斷進步，近十年來ARDS 的發(fā)病率與病死率無明顯下降[2]，死亡率估計可達26%-58%，且隨著病情嚴重程度而增加[3-4]。保護性肺通氣策略是目前唯一能降低ARDS死亡率的治療方法[5]。

臨床大多數試驗以機械通氣患者為研究人群，干預時往往已在初始肺損傷發(fā)生數日之后，可能影響療效。所以，篩選肺損傷（acute lung injury，ALI）高危因素，及早給予預防，是改善ALI/ARDS 患者預后的研究思路之一。為此，有學者通過在22 家醫(yī)院納入5584名隊列患者的數據，篩選獲得ALI 發(fā)生高危患者的預測因子，并以受試者工作特征曲線下面積法進行評估、檢驗，最終形成肺損傷預測評分（lung injury prediction score, LIPS），通過驗證，提示 LIPS≥4 預測ALI的發(fā)生敏感度為69%、特異度為78%[6]。

及早防治，亦是符合中醫(yī)“上工治未病”、防勝于治的思想。中醫(yī)學并沒有ARDS 的概念，根據臨床表現和癥狀，其屬于中醫(yī)“喘證”“脫證”等范疇。本課題組擬結合運用LIPS評分，篩選出ALI/ARDS高危患者，對病人中醫(yī)辨證要素與炎癥-免疫指標以及預后的相關性，以提供此類患者中醫(yī)藥辨證特點的基礎數據，下文進行詳細講解。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究的對象選取2017 年5 月至2019 年3 月廣東省中醫(yī)院收治的ARDS高危患者。

1.1.1 納入標準

納入標準：①入院時 LIPS≥4 分；②18-85 歲；③患者知情同意。

1.1.2 排除標準

排除標準：①正式入組前已符合ARDS 診斷標準[1]：a.1周內起病、或新發(fā)、或惡化的呼吸癥狀；b.雙肺模糊影，不能完全由滲出、肺不張或結節(jié)來解釋；c.不能完全由心力衰竭或容量過負荷解釋的呼吸衰竭；d.氧合指數（PaO2/FiO2≤300 mmHg）；②合并自身免疫性疾病者；③近3 月使用免疫抑制劑或免疫增強劑治療者；④慢性疾病終末期出現全身衰竭者；⑤孕期或哺乳期婦女；⑥曾入組患者再次就診。

1.1.3 中醫(yī)證候要素診斷規(guī)范

根據相關標準[7-8]確定ARDS 高危患者的辨證標準：①氣虛證：神疲懶言、氣短乏力、自汗、舌淡脈虛；②血虛證：面白/萎黃、唇爪甲色淡、頭暈心悸、手足發(fā)麻、舌淡脈細；③陰虛證：口燥咽干、五心煩熱、潮熱盜汗、舌紅苔少脈細數；④陽虛證：面白而腫、畏寒肢冷、尿清便溏/尿少浮腫、舌淡胖脈沉；⑤火熱證：面紅目赤、發(fā)熱/胸腹灼熱、大便秘結、小便短黃、舌紅苔黃干脈數/洪；⑥痰證：咯痰量多、嘔惡眩暈、局部圓滑腫塊、苔膩脈弦/滑；⑦水停證：肢體浮腫、身體困重、水停/脹胸腹、舌淡胖苔白滑；⑧血瘀證：局部青紫腫塊疼痛、腹內徵塊疼痛、血色紫暗、舌紫/瘀點脈弦澀。三名副主任醫(yī)師以上職稱人員分別裁定，需要兩位以上判定符合兩條診斷標準以上診斷為該證候，一個病人可同時診斷為多個證候證素。

1.1.4 倫理學

本研究嚴格遵循《赫爾辛基宣言》中人體醫(yī)學研究的倫理原則，并經廣東省中醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準（B2017-025.2-01），獲得患者或家屬知情同意。

1.2 研究方案

本研究方案為前瞻性、單中心、橫斷面研究設計。

1.3 病例資料收集

制定統(tǒng)一的信息采集表，收集患者納入當日一般資料、生命體征、感染部位和中醫(yī)臨床四診信息(中醫(yī)證候、舌苔、脈象等)、炎癥指標[降鈣素原（PCT）、白介素-6（IL-6）、白介素-8（IL-8）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）]、肝腎功能、乳酸（LAC）、T 淋巴細胞亞群水平、免疫6 項等相關指標，測定序貫器官衰竭評估（SOFA）評分、急性生理學與慢性健康狀況評分系統(tǒng)II（APACHEⅡ）評分，跟蹤隨訪采集衛(wèi)生經濟學指標（ICU 治療費用、總的治療費用、總住院天數、ICU 住院天數、通氣時間等）及28天死亡率。

1.4 統(tǒng)計學分析

計量資料先以Levene′s test 進行正態(tài)性檢驗，兩組均符合正態(tài)分布的數據以均數±標準差（）表示，不符合正態(tài)分布的數據以中位數（四分位數）[M(QL,QU)]表示。符合正態(tài)分布、方差齊（齊性檢驗檢驗水平α=0.10）的數據采用t檢驗；不符合正態(tài)分布及方差齊性的數據采用非參數檢驗（Wilcoxon-Mann-Whitney test）。計數資料比較采用皮爾遜χ2檢驗、連續(xù)性校正χ2檢驗或Fisher 確切檢驗法。采用Cox 比例風險模型評估相關指標與28 天生存率，進行生存分析。由SPSS 17.0統(tǒng)計軟件包完成，檢驗水平α=0.05。

2 結果

2.1 一般資料

運用LIPS 評分篩選ARDS 高危患者，共納入LIPS≥4 分患者 153 例，其中男性 101 例，年齡 75（66,82）歲；女性 52 例，年齡 75.5（67.5，81.5）歲。原發(fā)疾病休克者10 例（6.54%），肺炎134 例（87.58%），泌尿道感染12 例（7.84%），血流感染1 例（0.65%），肝膽道感染19 例（12.42%），胃腸道感染2 例（1.31%），急性彌漫性腹膜炎 3 例（1.96%），發(fā)生 ARDS 的 11 例，符合Sepsis 3.0 膿毒癥診斷標準者122 例（79.74%），納入時為病程第3（1,5）天，LIPS 評分 5（4,6）分，基礎合并糖尿病37 例（24.18%），高血壓病94 例（61.44%），慢性心功能不全31 例（20.26%），慢性阻塞性肺病（COPD）46 例（30.07%），APACHE II 評分為 26（23，29）分，SOFA 評分為 3（2，4）分。按是否發(fā)生 ARDS進行分組比較，一般資料均無統(tǒng)計學差異（均P＞0.05，見表1）。

證候分型方面，虛證證候中，以氣虛占比最多（73.9%），其次為陰虛（11.1%）、陽虛（3.3%）、血虛（1.3%），不同虛證要素占比之間差別具有統(tǒng)計學意義（χ2=315.795，P＜0.05）；實證證候要素中，以痰邪占比最多（77.8%），其次為血瘀（44.4%）、火（熱）邪（36.6%）、水濕（2.0%），不同實證要素占比之間差別具有統(tǒng)計學意義（χ2=184.913，P＜0.05）；辨證以氣虛痰熱瘀阻最為多見（見表1）。

表1 ARDS高危患者一般資料比較

續(xù)表

2.2 ARDS高危患者證候要素與器官功能、炎癥、免疫等相關指標

發(fā)生ARDS 的患者與未發(fā)生ARDS 患者，在心率（HR）、呼吸頻率（RR）、淋巴細胞百分比（LYM%）、CD3+/LYM、血IgG 存在統(tǒng)計學差異（均P＜0.05，見表2）；在不同的證候要素的指標中，血虛證與水停證因例數較少（P＜5例），未予以統(tǒng)計分析。氣虛者與非氣虛患者比較，LMY%更低；陰虛患者與非陰虛患者比較，白細胞計數（WBC）、中性粒細胞計數（NEUT）、淋巴細胞計數（LYM）、紅細胞計數（RBC）、血紅蛋白含量（HGB）、紅細胞壓積（HCT）和血白蛋白（ALB）更低；陽虛患者與非陽虛患者相比，平均動脈壓（MAP）、LYM%、CD3+CD4+/CD3+CD8+比例顯著降低，血直接膽紅素（DBIL）、尿素水平（Urea）、28 天死亡率、ICU 住院天數及費用顯著升高；痰證患者的APACHE II 評分、無創(chuàng)呼吸機通氣時間比無痰證患者更高，具有統(tǒng)計學差異；血瘀證患者比無血瘀證患者具有更高的SBP與MAP（均P＜0.05，見表3）。

2.3 ARDS高危患者證候要素的生存分析

先通過單變量分析考察所有指標與28 天死亡的關系，根據統(tǒng)計結果（P＜0.15）判定選取部分生化指標，以及根據臨床因素判定選取年齡、性別、心率、呼吸、證候要素，采用Cox 比例風險模型進行生存分析。以P＜0.05水平，最終選取HR、APACHE II評分、SOFA評分、是否發(fā)生ARDS，是否陽虛證5 項自變量納入Cox 回歸分析，獲得的回歸方程具有統(tǒng)計學意義（χ2=68.185，P＜0.0001），其 中 HR（OR=1.027，95%CI：1.006-1.049）、SOFA 評分（OR=1.432，95%CI：1.216-1.686）、合并ARDS（OR=0.044，95% CI：0.010-0.191）、陽虛證（OR=0.057，95% CI：0.010-0.340）與28 天生存情況獨立相關（見表4），ARDS、陽虛證與28 天死亡的生存曲線，詳見圖1、圖2。

2.4 ARDS高危患者衛(wèi)生經濟學的比較

合并ARDS 的患者與非ARDS 患者比較，有更長的機械通氣時間和有創(chuàng)通氣時間、更高的住院費用、住院天數與ICU 住院天數更長，具有統(tǒng)計學差異（均P＜0.05）；28天內死亡的患者與28天內生存的患者比較，在機械通氣時間、有創(chuàng)通氣時間、住院費用、住院天數與ICU住院天數上存在統(tǒng)計學差異（均P＜0.05），詳見表5。

表2 ARDS高危患者器官功能、炎癥、免疫等相關指標一覽

表3 證候要素與實驗室微觀指標的關系

圖1 合并ARDS與28天生存的生存曲線分析

圖2 陽虛證與28天生存的生存曲線分析

表4 ARDS高危患者28天死亡的生存分析 [ 或M (QL, QU)]

表4 ARDS高危患者28天死亡的生存分析 [ 或M (QL, QU)]

注：#，采用非參數檢驗法檢驗，P＜0.05；△，采用連續(xù)性校正χ2檢驗；☆，Fisher確切檢驗法

28天死亡Cox回歸OR（95%CI）P值檢驗值n未納入未納入142 75.5(66,82)92是11 75（69,80）9 Z=-0.053 88(78,103)否Z=3.218 0.013 1.027（1.006，1.049）0.9577 0.334☆20(20,22)0.0013#113(90.5,126)22(20.5,24)Z=2.242 0.995(0.74,1.565)0.025#Z=-3.591 120(97,154)0.32(0.205,0.78)0.0003#Z=-3.707 38.8(35.35,42.6)41.6(39.05,52.35)未納入Z=2.077 Z=-2.275 Z=1.825 Z=3.454 χ2=26.0076 212(164,276)未納入6.475(4.765,9.385)15(15,15)26(23,29)3(2,4)6未納入0.0064#0.068 0.0006#0#未納入0.0496#Z=1.964 P值8.71(7.31,12.565)0.002 0.0378#15(15,15)28(26,33)4.5(3,8)1.432（1.216，1.686）0.044（0.010，0.191）0.252＜0.001＜0.001 5 9 0 3 1 4 9 0 4 104 2 14 4 52 110 3 64 1☆1☆1☆未納入0.729☆1☆0.107☆0.315☆0.0002#年齡男HR(次/分)RR(次/分)LYM（×10E9/L）PLT（×10E9/L）APTT(s)Urea(mmol/L)GSC評分APACHE II評分SOFA評分合并ARDS證型氣虛證(n)血虛證(n)陰虛證(n)陽虛證(n)火熱證(n)痰證(n)水停證(n)血瘀證(n)0.756☆未納入未納入未納入未納入0.057（0.010，0.340）未納入未納入未納入未納入

3 討論

3.1 ARDS的免疫抑制

ARDS 在組織學上的特點是嚴重的急性炎癥反應、肺泡上皮細胞的大量凋亡、肺泡-毛細血管通透性的深層增加和隨后的纖維化形成[9-10]。隨著研究進展，發(fā)現革蘭氏陰性細菌的細胞壁產生的脂多糖能夠激活如TNF-α、IL-6 等炎性因子表達，并促進炎性細胞進入肺臟和增加肺泡上皮微血管的通透性等。而在革蘭氏陽性球菌的感染，則通過toll 樣受體產生炎性信號在體內產生IL-8、IL-6、TNF-α 等炎性因子，同時能夠增加中性粒細胞和巨噬細胞在肺內的聚集，并增加其活性，放大炎性作用，進一步損傷肺組織[11-12]。此外，有學者認為，各種原因導致機體失控的免疫抑制[13]，包括促免疫細胞嚴重喪失[14]和免疫細胞的功能受損[15]，可能是ARDS的根本原因。

目前，僅保護性通氣策略是循證證明可改善ARDS 生存率。大多數臨床實驗以機械通氣患者為研究人群，干預時往往已在初始肺損傷發(fā)生數日之后，可能影響療效。LIPS 是一種經過驗證的預測模型，該模型用于對急診科就診患者，通過使用臨床數據來識別 ARDS 高危患者[6,16-17]。目前，LIPS≥4 分被認為是ARDS 高危患者，預測ARDS 的發(fā)生敏感度為69%，特異度為78%，廣泛應用于ARDS 的預防的臨床和科研[18-19]。

表5 ARDS高危患者衛(wèi)生經濟學的比較[M (QL, QU)]

本課題組在研究ARDS 高危患者中，無論最終是否合并ARDS，在初始發(fā)病的炎癥因子對比中未見明顯的統(tǒng)計學差異，但是在HR、RR、LYM%、CD3+/LYM的比較上具有統(tǒng)計學差異。此結果提示，ARDS 高危患者在未合并ARDS 時炎癥反應并未出現改變，但在免疫功能上已出現免疫抑制，ARDS 炎癥反應遲于免疫應答的抑制，免疫功能的下降更為敏感；同時，初始狀態(tài)下，心率與呼吸的增快可能提示更可能發(fā)展為ARDS。

3.2 ARDS的中醫(yī)證候要素

中醫(yī)認為，ARDS 雖由多種病因引起，但歸納起來為外感與內傷兩種：外感為六淫侵襲，內傷由情志、飲食、久病或勞欲所致，核心為本虛標實。本虛，多因素體肺氣虛弱，或因醫(yī)治失當引起，或因邪盛以致正氣漸損者，多為急性傷損（如感受溫疫癘氣等）所致。《醫(yī)精經義》云：“肺合大腸，大腸者，傳導之腑……謂傳導肺氣，使不逆也。”一方面，標實，則為邪毒犯肺，肺氣宣降失調，肺與大腸相表里，肺失宣肅，則大腸傳導無力，以致腸中燥結內阻，腑氣不通，進一步影響肺氣宣降功能，使得喘更甚。另一方面，腸中熱滯，灼傷血脈，血溢脈外，加之熱毒煎熬，形成熱毒血瘀之勢。肺失宣肅，水液代謝失常，痰濕內生，與瘀互結，亦可發(fā)生喘證[20-22]。

綜上所述，ARDS 的發(fā)生主要與肺的主氣，司呼吸，主通調水道等生理功能受損相關，而總的中醫(yī)病機關鍵在于熱、毒、瘀、虛四個方面。本研究所納入的ARDS 高危患者證候分型方面，以氣虛占比（73.9%）、痰邪（77.8%）、血瘀（44.4%）、火（熱）邪（36.6%）為主，辨證仍以氣虛痰熱瘀阻最為多見。

本研究結果提示，氣虛證者LMY%更低；陰虛證患者WBC、NEUT、LYM、RBC、HGB、HCT 和ALB 更低；陽虛證患者MAP、LYM%、CD3+CD4+/CD3+CD8+比例顯著降低；血瘀證患者SBP 與MAP 更高。結果表明，氣虛證以及陽虛證表現為更顯著的免疫應答的下調。陰虛是陰液（精、血、津、液等各種體液的總稱）不足的表現，而白細胞、紅細胞、白蛋白均為血液中的物質，因此，陰虛證則以HBG、ALB 這類“津液”相對不足為主。血瘀證表現為血管的硬化或者血液的粘稠，為ARDS 中醫(yī)證候標準化提供了一定的參考，為中西醫(yī)結合救治ARDS提供新的思路

3.3 ARDS高危患者的生存預后分析

研究顯示，Cox 比例風險模型進行生存分析，提示HR 每升高1 次/分，死亡的風險則提高2.7%，SOFA 評分增高1 分，死亡的風險則增加43.2%，發(fā)生ARDS 的患者28 天內死亡風險是未合并ARDS 患者的22.7 倍，陽虛證患者28 天內死亡風險是非陽虛證患者的17.5倍。有學者認為“急性虛證”是膿毒癥的重要證型之一，補虛法可通過免疫調節(jié)從而改善膿毒癥的預后[20,23-24]，臨床與動物試驗也印證了這個觀點[25-26]。本課題組認為，這種假說同樣適用于膿毒癥導致的ARDS。在臨床救治中，對于ARDS 高危患者，尤其是虛證患者可能更需要實施免疫增強的調節(jié)。因此，早期識別ARDS 高危患者，充分發(fā)揮中醫(yī)藥特長，“未病先防，既病防變”，中西醫(yī)結合及早防治以提高臨床療效。

3.4 展望與不足

本研究存在以下問題：①本研究為單中心試驗，納入人群以老年、合并多種慢性疾病患者為主，結論可能難以代表其他年齡層、基礎狀態(tài)的患者；②本研究為橫斷面研究，限于樣本量不大，未能對患者做進一步分層分析；③本研究采用的中醫(yī)證候分型方法存在一定的主觀性，可能影響結果的外推性。

4 結論

本研究為橫斷面研究，目的是為探討ARDS 高危病人中醫(yī)辨證要素與免疫功能、炎癥反應、預后判定的關系。經研究提示，ARDS 炎癥反應遲于免疫應答的抑制，免疫功能的下降更為敏感；中醫(yī)證候因素方面，辨證以氣虛痰熱瘀阻最為多見，陽虛證患者存在更高的死亡率。因此，本課題組認為，對于ARDS高危患者，虛證患者尤其是陽虛證患者，需實施免疫增強的調節(jié)。“未病先防，既病防變”的中醫(yī)思想，或許是中西醫(yī)結合防治ARDS的新思路。