基于線粒體能量代謝探討“損其心者，調其營衛”防治動脈粥樣硬化理論＊

王 瑩，吳 瑤，冷 雪，杜 瑩，劉文俊，宋 囡

（遼寧中醫藥大學中醫臟象理論及應用教育部重點實驗室 沈陽 110847）

據《中國心血管報告2018》數據[1]顯示，中國目前約有2.9 億心血管病患者，心血管疾病已成為中國城鄉居民的第一位死因，是我國面臨的重大公共衛生問題。動脈粥樣硬化（Atherosclerosis，AS）是心腦血管等疾病的主要病理學基礎，隨著人們生活方式的改變，由AS 所致的冠心病、腦卒中等心腦血管疾病的發生率和病死率呈逐年上升趨勢，已成為基礎和臨床研究的焦點。因此如何預防AS的發生以及控制AS患者的病情發展，是醫學界亟待解決的難題。中醫認為脾虛失健，營衛運行失度，營氣壅塞而不行，衛氣郁滯而不舒，則津液不得氣化，聚而成痰，痰瘀互結，阻滯脈道，亦可發生胸痹等癥[2]，此病屬于西醫AS 范疇。近年來研究[3]發現線粒體能量代謝失衡與AS 的發生發展有密切關系。本文基于《內經》“營衛理論”，從西醫“血管”與中醫“脈”具有相關性為切入點，以線粒體能量代謝障礙為重要靶點，基于“損其心者，調其營衛”的治則治法，通過健脾法能夠調和營衛，促進線粒體能量代謝，應用團隊的專利方—化瘀祛痰方(No.ZL200710010845.9)進行干預，挖掘和豐富了AS 的現代生物學機制，為“損其心者，調其營衛”指導AS 的防治奠定了科學基礎，也為下一步課題的深入研究提供支撐。

1 “損其心者，調其營衛”是防治AS的重要治則

1.1 脾氣健運是營衛和調的基礎

《類經·五臟異藏虛實異病》[4]曰：“營出中焦，受氣取汁，變化而赤是謂血，故曰脾藏營?！薄端氖バ脑础るs病解下》[5]曰：“四肢，諸陽之本，營衛之所起止，而追其根原，實秉氣于脾胃。脾土左旋，水升而化血，胃土右轉，火降而化氣。血藏于肝，氣統于肺，而行于經絡，則曰營衛。四肢之輕健而柔和者，營衛之滋榮，而即脾胃之灌注也”?？梢姞I氣是由中焦脾胃運化的水谷精微化生血液進入脈中，同時脈在衛氣的作用下也能夠壅遏營血，起到充養血脈并維持血液在脈中運行的作用，因此脾氣在營衛之氣的生成、布散、固攝等方面均發揮了關鍵的作用。蘇麗香[6]認為營衛均為中焦脾胃化生，“中者，脾胃也，營衛生成于水谷，而水谷轉輸于脾胃，故中氣立，則營衛流行而不失其和”，說明脾氣健運，則營衛調和。

1.2 “脾失健運，營衛失調”是AS形成的基礎

AS 在祖國醫學中并無確切的病名，多歸屬于“胸痹”、“心痛”、“中風”、“心悸”等范疇。AS 的病位在血管，此血管與中醫的“脈”作為容納血液的組織器官，具有同一性。高爾鑫[7]認為營衛來源于脾胃化生的水谷精微，脾胃之氣虧虛則營衛失和，疾病叢生?！秱摗け婷}法》明確指出：“營衛不通，凝不流”，《金匱要略·藏府經絡先后病脈證》言：“血脈相傳，壅塞不通”，可見脾虛失健，營衛運行失度，營氣澀而不行，衛氣郁而不舒，則津液不得氣化，聚而成痰，痰瘀互結，脈絡受阻，亦可發生胸悶、胸痛等癥。肖維剛等[8]認為營衛循脈而行，脈絡通暢則營衛和調，若脾失健運，營衛交會生化失常，氣血津液輸布障礙，津凝為痰，血滯為瘀，痰瘀膠結，阻于脈道，形成AS。王磊等[9]亦認為營血津液行于脈，以氣為帥，“氣虛不足以推血，則血必有瘀”。脾氣虧虛，失于運化，營衛失和，氣滯為郁，血滯成瘀，津停痰生，痰瘀蘊結日久易損傷脈絡導致AS。這種痰、瘀等病理因素對脈道的影響猶如AS 進展過程中脂質沉積、氧化應激、血管內皮損傷、細胞自噬和凋亡等過程，故探討脾失健運，營衛失和，痰瘀沉遁于脈道而成對AS 的防治具有積極意義。

1.3 “損其心者，調其營衛”是治療AS的原則

“損其心者，調其營衛”出自《難經·十四難》，其原文中載：“二損損于血脈，血脈虛少，不能榮于五臟六腑......損其心者，調其營衛”，可見此處之“心”指代心—血—脈循環系統；調，有調節、調治、調養之義，體現出中醫以人為本的整體觀。通過調整營衛氣血，使營衛交會生化，脈絡通暢無滯，氣血調達和順，則機體氣血津液等精微物質才能正常發揮作用。因此基于“損其心者，調其營衛”為治則指導AS 及其相關心腦血管疾病的防治亦發揮了重要的作用。

《黃帝內經》：“營氣者，泌其津液，注之于脈，化為血……”中說明了津血同源，《醫學正傳》曰：“津液稠黏，積久滲入脈中，為痰為飲，血為之濁”，從病理角度闡釋津血可化痰。歷代醫家認為本病病因主要與“痰”、“瘀”等因素密切相關，指出痰濁為本病的病理基礎。本課題組繼承創新，經過多年探索和實踐，以“從脾論治”觀點著手，認為胸痹的基本病機是脾氣虧虛致使營衛失和，最終導致痰瘀互結，其病理因素為“痰濁血瘀”。化瘀祛痰方由黨參、黃芪、絞股藍、丹參、茯苓、法半夏、石菖蒲、川芎、郁金組成[10]，本方以健脾益氣扶正為本，祛痰化瘀為標，方中用黨參、黃芪、茯苓以調脾胃之氣，脾胃為營衛的氣血生化之源，借氣足之勢輔以祛瘀豁痰之法，滌蕩脈中留滯之邪，同時黃芪還可衛氣實表、益氣通經；丹參、川芎、郁金三藥合用，行氣活血化瘀；半夏、絞股藍、石菖蒲三者并用，化痰濁而祛標實。諸藥并用，扶正而不留邪，祛邪而不傷正，調和營衛，使濕無所聚、痰無由生，同時補中有通，通中有補，補而不壅，通而不損，標本兼治，達到化血瘀、祛痰濁的功效。

2 線粒體能量代謝障礙致血管內皮損傷是AS 發生發展的重要環節

線粒體是真核生物進行氧化磷酸化的主要場所，是進行糖類、脂肪和蛋白質氧化分解、產生能量的部位[11-12]。糖、脂肪、蛋白質這些精微物質等經過水解產生丙酮酸和脂肪酸，在線粒體內再經過水解產生乙酰輔酶A 進入三羧酸循環（Tricarboxylic acid cycle，TCA）。在此過程脫下的H 進入呼吸鏈最終生成H2O和CO2并釋放能量（三磷酸腺苷，Adenosine triphosphate，ATP），以維持細胞正常的生理功能。有研究[13-15]表明線粒體的參與是AS 疾病進展過程中至關重要的環節，線粒體能量代謝障礙是血管內皮功能紊亂的早期指征之一[16]，其中AS病變進展過程中的線粒體能量代謝障礙主要表現為呼吸鏈抑制以及能量代謝相關基因、蛋白表達的降低等[17-18]。王英等[19]應用PCR array技術對AS巴馬小型豬肝臟的84個與線粒體能量代謝密切相關的基因進行檢測，發現17個基因的表達發生變化，其中16個基因分別為線粒體呼吸鏈復合物 I 亞基、II 亞基、IV 亞基和 V 亞基。王志丹[20]也在上述模型中發現肝臟線粒體能量代謝相關的ATP5F1、CS、IDH、Na+-K+-ATP 酶、Lonp 蛋白酶的表達均發生變化。因此，線粒體能量代謝障礙可能是導致AS發生發展的重要環節。

3 基于線粒體能量代謝為“損其心者，調其營衛”防治AS提供新思路

營行脈中以充養，衛行脈外以固護，兩者在“心—血—脈管”的循環系統中以氣血之體作為一種無形的能量，維持心臟搏動以推動血液循行于五臟、六腑以及全身脈管，并通過營衛交會作用完成氣血津液的新陳代謝和物質轉換。營衛交互發生物質能量轉換的過程猶如糖、脂肪、蛋白質等物質在線粒體中進行能量代謝產生ATP 的功能。根據“中醫脾—線粒體相關”的學說[21]，脾虛能夠導致線粒體能量代謝障礙[22]，因此利用健脾可以調和營衛，促進線粒體能量代謝功能正常發揮（模式圖見圖1）?；鲮钐捣郊词抢闷浣∑⒁鏆獾墓πн_到祛痰化瘀的目的，于是本課題組圍繞化瘀祛痰方改善線粒體能量代謝障礙防治AS 方面展開研究。程巖巖等[23]發現化瘀祛痰方可以顯著提高巴馬小型豬心肌線粒體ATP5F1 基因和蛋白的表達，增加ATP 的形成，提高線粒體的能量代謝功能；同時能從根本上改善AS 巴馬小型豬心肌線粒體的氧化應激反應，促進抑制凋亡和調控凋亡因子的釋放，增加心肌線粒體電子傳遞鏈上復合物Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ的活性，改善了線粒體的能量代謝及呼吸功能，減少心肌凋亡水平。陳絲等[24]研究發現化瘀祛痰方可抑制線粒體自噬，通過改善線粒體功能使FFA 現氧化水平提高，以達到減少AS 家兔肝臟脂質沉積的作用。陳寧等[25]發現化瘀祛痰方能增強AS 家兔肝臟呼吸鏈復合物Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ的活性并提高呼吸鏈復合物Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ酶含量，進而提高線粒體氧化磷酸化效率，從而起到降低脂質沉積，減緩動脈粥樣硬化的發展的作用。王群等研究發現化瘀祛痰方可使AS 家兔肝臟自噬相關蛋白ClpX、PHB1、SirT3 表達量明顯升高[26]，從而改善肝臟脂質沉積，減緩動脈粥樣硬化的發生發展。具星等[27]研究發現化瘀祛痰方能夠通過增加三羧酸循環相關酶及蛋白的含量來改善線粒體能量代謝，從而提高脾虛痰濁動AS 巴馬小型豬心臟線粒體ATP 的活性，促進ATP 的合成，進而達到保護線粒體和整個細胞的結構和正常生理功能的作用。鄭曲等[28]研究發現化瘀祛痰方調節線粒體融合—裂解失衡，維持線粒體能量代謝穩態，減少活性氧（Reactive oxygen species，ROS）產生，對治療血管內皮功能障礙相關AS 具有保護作用。楊平等[29]研究發現化瘀祛痰方能上調AS 家兔心肌線粒體能量代謝ATP 合成酶相關基因增加ATP 的生成，從而改善心肌線粒體能量代謝，減少ROS 生成，進而可能起到防治AS 的作用。綜上所述，化瘀祛痰方可能通過增強呼吸鏈復合物Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ的活性及含量、增加三羧酸循環相關酶活性，加速氧化磷酸化過程，促進ATP 合成，抑制線粒體自噬，調節線粒體融合—裂解失衡，進而維持線粒體的能量代謝穩態，抑制血管內皮功能障礙，發揮防治AS的作用。

4 總結與展望

脾失健運，營衛交會生化失常，氣血津液輸布障礙，津凝為痰，血滯為瘀，痰瘀膠結阻于脈道是AS 形成的重要前提。本文在“損其心者，調其營衛”理論的指導下，基于“中醫脾—線粒體相關”，通過營衛交互發生物質能量轉換的過程猶如線粒體進行物質能量代謝的過程相似、痰瘀阻于脈道與血管內皮損傷過程相似的闡述，運用健脾方—化瘀祛痰方促進脾氣健運，營衛和調，從而改善線粒體能量代謝障礙，抑制血管內皮損傷進而達到防治AS 的目的，從微觀上為中醫理論指導AS 的防治提供了研究依據，為挖掘防治心腦血管疾病健脾益氣中藥有效靶點提供新的研究策略和科學依據。

圖1 基于“損其心者，調其營衛”調控線粒體能量代謝防治AS模式圖