血清視黃醇結合蛋白4與冠狀動脈支架植入術后再狹窄的相關性分析

曹佳齊 丁躍有 鄭宏超

【摘要】 目的 探討血清視黃醇結合蛋白4（serum retinol binding protein 4，RBP4）與冠狀動脈支架植入術（percutaneous coronary intervention，PCI）后再狹窄（in-stent restenosis，ISR）的相關性。 方法 選取2017年1月至2018年1月間于上海市徐匯區中心醫院心內科行PCI術的冠心病患者318例。使用酶免疫試劑盒，測定血清RBP4水平。 結果 12個月隨訪結束后，通過冠狀動脈造影確認共發生27例ISR（ISR組）。基線數據比較發現，ISR組RBP4水平高于非ISR組（t=7.59，P < 0.01），植入支架平均直徑低于非ISR組（t=-5.03，P < 0.01）。兩組間性別、年齡、吸煙比例、高脂血癥患病率、高血壓患病率、糖尿病患病率、急性冠狀動脈綜合征發生率、病變血管數、植入支架數、支架平均長度等比較差異均無統計學意義（P > 0.05）。ROC分析顯示，RBP4對PCI術后ISR預測的最佳臨界點為31.23 mg/L。當RBP4為31.23 mg/L時，其預測冠心病患者PCI術后ISR的AUC曲線下面積為0.86，靈敏度為88.9%，特異度為77.31%。多因素COX回歸分析發現，血清RBP4水平升高[HR：2.12，95%CI（1.45-2.85）]是冠心病患者PCI術后發生ISR的危險因素，而較大直徑的支架[HR：0.88，95%CI（0.79-0.94）]是冠心病患者PCI術后發生ISR的保護因素。 結論 血清RBP4水平是冠心病患者PCI術后ISR的獨立危險因素。

【關鍵詞】 視黃醇結合蛋白;冠狀動脈支架植入術;再狹窄

【Abstract】 Objective? To investigate the association between serum retinol binding protein 4（RBP4） and in-stent restenosis（IRS） after percutaneous coronary intervention（PCI）. Methods 318 patients with coronary heart disease who underwent PCI in Xuhui District Central Hospital from January 2017 to January 2018 were selected. Serum RBP4 levels were measured by enzyme immunoassay kit. Results After 12-month follow-up， 27 patients were diagnosed as ISR according to coronary angiography. The baseline data showed that the RBP4 level in ISR group was higher than that in non-ISR group （t=7.59， P < 0.01）， and the average diameter of stents in ISR group was lower than that in non-ISR group （t=-5.03， P < 0.01）. There were no significant differences in gender， age， smoking rate， prevalence of hyperlipidemia ， hypertension， diabetes， and acute coronary syndrome， number of lesion vessels， number of stents implanted and average length of stents between the two groups. Receiver operate curve suggested that optimal cut-off value of RBP4 for the prediction of ISR was 31.23 mg/L. When RBP4 was 31.23 mg/L， the area under the AUC curve for predicting in-stent restenosis was 0.86， the sensitivity was 88.9%， and the specificity was 77.31%. Multivariate COX regression analysis showed that increased serum RBP4 level [HR： 2.12， 95%CI （1.45-2.85）]， was risk factor for ISR after PCI， while larger diameter stents [HR： 0.88， 95%CI （0.79-0.94）] were protective factors for ISR after PCI. Conclusion Serum RBP4 level is an independent risk factor for ISR after PCI.

【Key words】 Serum retinol binding protein 4;Percutaneous coronary intervention; Restenosis

隨著介入心臟病學在過去十年中的迅速發展，經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）已成為冠狀動脈粥樣硬化疾病血運重建的首選治療方法[1]。PCI主要局限是支架再狹窄（in-stent restenosis，ISR），其特點是內膜增生平滑肌細胞增殖和血管再狹窄[2]。裸金屬支架的ISR發生率為20%～30%，藥物洗脫支架的ISR發生率為5%～10%[3-4]。發現預測再狹窄的無創血液生物標記物可能會改變接受PCI治療患者的術后治療決策，為有較高ISR風險的患者提供更長時間的抗血小板治療[5]。雖然ISR的分子病因尚不清楚，但以前的研究已經確定了細胞代謝變化與ISR發生之間的關系[6]。這表明ISR特異性代謝組學在診斷中的潛在臨床應用價值。視黃醇結合蛋白-4 （retinol-binding protein-4，RBP4）是由Yang等首次發現的一種新型脂質/肝素，是視黃醇（維生素A）在循環中的主要轉運蛋白。先前的研究表明， RBP4與糖尿病、高血壓、肥胖等心血管危險因素密切相關[7-8]。本研究探討血清RBP4水平與PCI術后ISR之間的關系。

1資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月至2018年1月間于上海市徐匯區中心醫院心內科行PCI術的冠心病患者318例。納入標準：（1）符合冠心病診斷標準;（2）所有患者均成功行PCI，殘余狹窄率小于20%;（3）患者年齡40歲以上;（4）患者及其家屬均了解本研究內容，自愿簽署知情同意書，經我院倫理委員會批準。排除標準：（1）患者對對比劑過敏;（2）肝膽重癥、腎功能不全、肺重癥患者;（3）急慢性感染患者;（4）合并其他心臟病或自身免疫性疾病患者。

1.2 方法 PCI術前3天，每日給予阿司匹林100毫克，氯吡格雷75毫克。PCI術后患者繼續服用阿司匹林和氫氯吡格雷（如上劑量），每日另加服阿托伐他汀40 mg。此外，對患者進行基礎疾病的對癥治療：糾正電解質失衡、控制血壓、控制血糖水平。患者于入院第2天晨7時抽取空腹靜脈血5 mL，5000 r/min條件下離心10 min后分離出血清凍存于-80℃冰箱備用。使用酶免疫試劑測定血清RBP4水平。測定內變異系數為9.7%，測定間變異系數為5%。對行PCI的患者術后8～12個月采用電話和門診相結合的隨訪方式，隨訪內容包括血常規、血液生化指標、心電圖、超聲心動圖以及缺血性胸痛的記錄。所有患者均行冠狀動脈造影復查以確診PCI術后ISR的發生，冠狀動脈造影提示支架覆蓋的冠狀動脈血管節段及支架兩端5 mm內管腔狹窄程度超過50%，伴或不伴臨床癥狀則定義為ISR。

1.3 統計學處理 采用SPSS 22.0版統計軟件進行分析，計量資料采用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗;計數資料采用例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。采用多因素COX回歸模型分析RBP4水平與PCI術后ISR的相關性。P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 ISR組與非ISR組臨床基線資料比較 12個月隨訪結束后，通過冠狀動脈造影確診共發生27例ISR。基線數據比較發現，ISR組RBP4水平高于非ISR組（P < 0.01），植入支架平均直徑低于非ISR組（P < 0.01）。兩組間性別、年齡、吸煙比例以及高脂血癥、高血壓、糖尿病患病率、急性冠狀動脈綜合征發生率、病變血管數、植入支架數、支架平均長度等比較差異均無統計學意義（P > 0.05），見表1。

2.2 RBP4對PCI術后ISR的診斷價值 ROC分析顯示，RBP4對PCI術后ISR預測的最佳臨界點為31.23 mg/L。當RBP4為31.23 mg/L時，其預測冠心病患者PCI術后ISR的AUC曲線下面積為0.86，靈敏度為88.9%，特異度為77.31%，見圖1。

2.3 多因素COX回歸分析 血清RBP4水平≥31.23 mg/L是冠心病患者PCI術后發生ISR的危險因素（HR：2.12，95%CI：0.79～0.94，P < 0.05），而較大直徑的支架是冠心病患者PCI術后發生ISR的保護因素（HR：0.88，95%CI：1.45～2.85，P < 0.05）。

3 討論

冠心病是供應心肌的動脈壁內粥樣斑塊積聚的最終結果，是全球死亡的主要原因[9]。PCI已被公認為是治療冠心病最有效的方法之一。它包括快速打開冠狀動脈狹窄、恢復血液供應、改善缺血、減少不良心血管事件的發生率等。然而，包括急性/慢性冠狀動脈阻塞和再狹窄在內的術后問題是PCI的主要缺陷。PCI術后幾個月內就可發生ISR[10]。因此，發現冠心病患者PCI術后ISR的危險因素，對高危人群進行有針對的治療，對冠心病患者PCI術后ISR的預防至關重要。

本研究發現，ISR組RBP4水平高于非ISR組。RBP4對PCI術后ISR預測的最佳臨界點為31.23 mg/L。當RBP4為31.23 mg/L時，其預測冠心病患者PCI術后ISR的AUC曲線下面積為0.86，靈敏度為88.9%，特異度為77.31%。提示RBP4在預測冠心病者PCI術后ISR上有一定價值。多因素COX回歸分析發現，血清RBP4水平升高是冠心病患者PCI術后發生ISR的危險因素，而較大直徑的支架是冠心病患者PCI術后發生ISR的保護因素。這與先前的研究結果一致：一項來自希臘的病例對照研究表明，相對于健康人，冠心病患者有更高水平的血清RBP4[11]。Wang等[12]的研究發現，RBP4可誘導線粒體功能障礙和血管氧化損傷。Liu等[13]的研究發現，循環RBP4水平與冠狀動脈疾病患者冠狀動脈病變嚴重程度相關。我國一項包括納入了323名急性缺血性腦卒中患者的研究表明，RBP4水平升高可被視為AIS的獨立診斷標志物。RBP4水平升高與腦卒中嚴重程度的升高顯著相關[14]。目前，國內尚無研究探索RBP4與冠心病患者PCI術后ISR的關系，然而，既往研究表明，心血管危險因素往往會增加PCI術后ISR的風險。本研究表明RBP4與冠心病患者PCI術后ISR顯著相關。為冠心病患者PCI術后ISR的防治提供了理論依據。

綜上所述，本研究發現血清RBP4水平≥31.23 mg/L是冠心病患者PCI術后ISR的獨立危險因素。

參考文獻

[1] Banning AP， Baumbach A， Blackman D， et al. Percutaneous coronary intervention in the UK： recommendations for good practice 2015[J]. Heart， 2015， 101（Suppl 3）：1-13.

[2] Mori H， Lutter C， Yahagi K， et al. Pathology of chronic total occlusion in Bare-Metal versus drug-eluting stents： implications for revascularization[J]. JACC Cardiovasc Interv， 2017， 10（4）：367-378.

[3] None. Drug-eluting coronary-artery stents[J]. N EnglJ Med， 2013， 368（16）：1557-1558.

[4] Yang X， Lu X， Ye K， et al. Systematic review and meta-analysis of balloon angioplasty versus primary stenting in the infrapopliteal disease[J]. Vasc EndovascSur， 2014， 48（1）：18-26.

[5] Wihanda D， Alwi I ， Yamin M， et al. Factors associated with in-stent restenosis in patients following percutaneous coronary intervention[J]. Acta Medica Indonesiana， 2015， 47（3）：209.

[6] Roman RJ. Molecular mechanisms and cell signaling of 20-hydroxyeicosatetraenoic acid in vascular pathophysiology[J]. Front Biosci， 2016， 21（7）：1427-1463.

[7] Wang Y， Sun L， Lin X， et al. Retinol binding protein 4 and risk of type 2 diabetes in Singapore Chinese men and women： a nested case-control study[J]. Nutr Meta， 2019， 16（1）：3.

[8] Zhang JX， Zhu GP， Zhang BL， et al. Elevated serum retinol-binding protein 4 levels are correlated with blood pressure in prehypertensive Chinese[J]. J Hum Hypertens， 2017， 31（10）：611-615.

[9] Bots SH， Peters SAE， Woodward M. Sex differences in coronary heart disease and stroke mortality： a global assessment of the effect of ageing between 1980 and 2010[J]. Bmj Global Health， 2017， 2（2）：e000298.

[10] Zhou X， Chen S， Zhu M， et al. Different effects of thiazolidinediones on in-stent restenosis and target lesion revascularization after PCI： A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials[J]. Sci Rep， 2017， 7（1）：14464.

[11] Lambadiari V， Kadoglou N P， Vassilios Stasinos，et.al. Serum levels of retinol-binding protein-4 are associated with the presence and severity of coronary artery disease[J]. Cardiovasc Diabetol， 2014， 13（1）：56.

[12] Wang J， Chen H， Liu Y， et al. Retinol binding protein 4 induces mitochondrial dysfunction and vascular oxidative damage[J]. Atherosclerosis， 2015， 240（2）：335-344.

[13] Liu Y， Wang D， Chen H， et al. Circulating retinol binding protein 4 is associated with coronary lesion severity of patients with coronary artery disease[J]. Atherosclerosis， 2015， 238（1）：45-51.

[14] Chao L， Yanxu C. Retinol-binding protein 4 predicts lesion volume （determined by MRI） and severity of acute ischemic stroke[J]. Neurotox Res， 2019， 35（1）：92-99.

（收稿日期：2019-04-11）

（本文編輯：蔣愛敏）