口腔幽門螺桿菌與胃幽門螺桿菌相關(guān)性研究進展

邱霞 張健 李可昌 王發(fā)合 孫占一 姜進舉

【摘要】 幽門螺桿菌（Hp）是常見的慢性感染致病菌之一， 其感染是引起某些臨床疾病的危險因素。口腔是除胃以外Hp的另一個儲存場所， 口腔Hp和胃內(nèi)Hp具有一定的同源性， 而且影響胃內(nèi)Hp的根除率。本文對口腔Hp和胃Hp相關(guān)性研究進展作一綜述。

【關(guān)鍵詞】 幽門螺桿菌;口腔;胃

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2020.08.086

【Abstract】 Helicobacter pylori （Hp） is one of the chronic pathogenic bacteria， whose infection is a risk factor for some clinical diseases. The oral cavity is another place where Hp can be remained in addition to the stomach. Hp in the oral cavity and Hp in stomach has some homologous， which affects the elimination rate of Hp in the stomach. The research progress of the correlation between Hp in the oral cavity and the stomach are reviewed in this paper.

【Key words】 Helicobacter pylori; Oral cavity; Stomach

1983年， 澳大利亞消化內(nèi)科醫(yī)生Marshall和病理科醫(yī)生Warren分離慢性活動性胃炎患者的胃黏膜組織， 在顯微鏡下首次發(fā)現(xiàn)了幽門螺桿菌（Helicobactor pylori， Hp） [1]。Hp是一種單極、多鞭毛、螺旋形彎曲的革蘭陰性細菌。幽門螺旋桿菌侵入宿主胃部后， 在感染初期利用尿素酶的活性中和胃酸， 通過鞭毛介導(dǎo)的運動幫助其定植于宿主的胃黏膜上皮表面和胃黏液底層。1984年， 他們發(fā)文提出Hp可能是引起活動性慢性胃炎、十二指腸潰瘍、胃潰瘍的重要原因[2]。Hp感染是常見的慢性感染性疾病， 全世界約有50%的人群感染Hp。早在1994年世界衛(wèi)生組織（WHO）已將Hp列為胃癌的第1 類生物致癌因子。一直以來 ， 醫(yī)學(xué)界認為胃是Hp唯一的生存環(huán)境， 隨著研究人員在牙菌斑和唾液中培養(yǎng)出Hp[3] ， 發(fā)現(xiàn)此種Hp與胃內(nèi)的Hp在形態(tài)、生化和免疫特性均相同， 提示口腔可能是Hp除胃以外另一重要儲存庫， 同時口腔Hp感染也與某些口腔疾病具有相關(guān)性。

1 口腔Hp的發(fā)現(xiàn)

1989年Krajden 等[4]從慢性胃炎患者的牙菌斑中分離得到Hp， 說明口腔可能是 Hp除胃以外另一個重要聚集地， 這為Hp的研究打開了一個新的領(lǐng)域。1993年Ferguson等[5]從胃炎患者唾液中培養(yǎng)出活性Hp。1996年， Pytko- Polonczyk等[6]通過次氯酸根離子（CIO-）檢測100例消化不良患者的Hp， 發(fā)現(xiàn)在唾液、牙菌斑及牙周袋中的陽性率分別為80%、100%、100%， 同時通過細菌培養(yǎng)檢測Hp的陽性率分別為55%、88%及100%， 而通過尿素呼氣試驗（UBT）檢測的胃中Hp的陽性率為60%， 上述研究表明口腔中含有Hp。此后， 其他國內(nèi)外學(xué)者釆用細菌培養(yǎng)法等不同的方法不但在胃腸疾病患者的口腔唾液、牙菌斑和牙周組織中檢測到Hp， 同時在某些健康人口腔中也檢測到Hp， 表明 Hp同時存在于胃腸道疾病患者和某些健康人的口腔中[7， 8]。

口腔是消化道的起始， 微生態(tài)環(huán)境非常復(fù)雜， 口腔溫度一般維持在37℃左右， 殘留在口腔內(nèi)的食物使口腔環(huán)境的pH值降低， 牙菌斑還原電位較低， 兼性厭氧菌有利于生長， 這可能是口腔成為Hp另一個定居地的原因[9]。

2 口腔Hp與胃Hp相關(guān)性

2. 1 口腔Hp與胃Hp的同源性 2000年Song等[10]研究發(fā)現(xiàn)Hp感染患者的口腔和胃黏膜的Hp擴增產(chǎn)物的DNA測序結(jié)果基本相同或僅發(fā)現(xiàn)1～3個堿基不同， 口腔和胃中檢測出的Hp基因同源性達到98%。

2002年Wang等[11]通過聚合酶鏈式反應(yīng)（PCR）檢測了31例胃炎患者的胃黏膜組織和其唾液中4種不同的Hp基因型， 分別是 cavA、cacA ml、cacA m2 和cacA sl，?結(jié)果顯示95%患者胃黏膜和唾液中至少有1種Hp基因型相同， 86%的患者胃黏膜和唾液中有2種基因型相同。2005年張慧等[12]分析患者唾液和胃黏膜標本中的Hp， 發(fā)現(xiàn)唾液和胃黏膜標本中的單鏈構(gòu)象多態(tài)性（SSCP）帶型一致的患者達82.75%。2010年， 高靜等[13]采用技術(shù)分析胃黏膜和牙菌斑處的Hp基因序列， 發(fā)現(xiàn)其同源性達98%以上。2014年Dorji等[14]將患者胃和口腔內(nèi)的 Hp、家屬口腔內(nèi)的 Hp的DNA 序列基因片段進行比較， 發(fā)現(xiàn)僅有0～1個堿基式不同， 說明口腔中的Hp和胃內(nèi)的Hp的DNA基因型有近100%是同源性。

Allaker 等[15]通過PCR檢測胃Hp感染陽性的100例患兒牙菌斑， 發(fā)現(xiàn)68例患兒的牙菌斑和胃同時存在Hp感染， 24例胃Hp陰性患兒口腔牙菌斑中檢測到Hp。張晶和Zou等[16， 17]研究均發(fā)現(xiàn)胃內(nèi)Hp陽性患者的口腔Hp陽性檢出率明顯高于胃內(nèi)Hp陰性的患者。提示口腔環(huán)境可能更有利于Hp的聚集和生存， 同時也說明口腔作為Hp的另一儲存地具有一定的獨立性。

2. 2 口腔Hp影響胃Hp根除率 Hp主要定植在口腔的牙菌斑內(nèi)， 因為牙菌斑具有獨特的生物膜結(jié)構(gòu)， 藥物難以到達而發(fā)揮作用， 所以全身用藥對清除口腔Hp的作用很小。Miyabayashi等[18]采用巢式PCR檢測Hp陽性胃部疾病患者唾液中的Hp-DNA， 在清除Hp臨床系統(tǒng)治療后隨訪2年， 結(jié)果表明唾液中Hp陽性患者胃炎的緩解率明顯升高。但是Uebara等[19]實驗結(jié)果卻發(fā)現(xiàn)臨床清除Hp的三聯(lián)療法對口腔Hp幾乎沒有作用。張雪蓮[20]探討了四聯(lián)療法聯(lián)合口腔潔治根除消化性潰瘍合并Hp感染初治者的療效， 發(fā)現(xiàn)口腔潔治可明顯提高四聯(lián)療法根除消化性潰瘍患者胃和口腔Hp的臨床療效， 減少胃和口腔Hp感染復(fù)發(fā)率。Song等[21]在進行胃Hp根除臨床治療同時使用牙周基礎(chǔ)治療和漱口水治療， 結(jié)果發(fā)現(xiàn)胃Hp根除率顯著高于沒有進行牙周基礎(chǔ)治療的患者。當前在臨床上消化科多采用四聯(lián)療法， 即兩種抗生素聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑和鉍劑， 治療Hp感染引起的胃炎和十二指腸潰瘍， 但是病變復(fù)發(fā)率和Hp的再感染一直困擾著醫(yī)務(wù)工作者， 其原因可能是口腔中Hp隨唾液吞咽到胃引起Hp再感染， 藥物雖然能治療胃炎和十二指腸潰瘍的Hp感染， 但對唾液中Hp的清除效果卻微乎其微。

研究發(fā)現(xiàn)， 牙周炎可能是胃Hp根除失敗或者再復(fù)發(fā)的重要因素[22]。侯海玲等[23]對慢性牙周炎且胃鏡活檢Hp陽性的慢性胃炎或十二指腸潰瘍的患者同時進行根除Hp三聯(lián)藥物治療和牙周基礎(chǔ)治療。結(jié)果表明牙周基礎(chǔ)治療后的患者Hp根除率明顯高于沒有牙周基礎(chǔ)治療的患者， 同時發(fā)現(xiàn)牙周袋較深者的Hp根除率明顯降低， 其原因可能是口腔尤其是齦下Hp是胃Hp的再感染源， 而牙周炎影響了胃Hp治療效果。他們認為胃Hp陽性的牙周炎患者除了藥物根除Hp治療以外應(yīng)配合牙周治療， 從而降低Hp再感染率和復(fù)發(fā)率。Song等[21]也發(fā)現(xiàn)胃Hp陽性的牙周炎患者經(jīng)過牙周基礎(chǔ)治療和使用漱口水后Hp根除率顯著升高， 說明進行牙周基礎(chǔ)治療同時使用漱口水能在一定程度上增強胃Hp的根除率。隨后， 有諸多研究報道進一步證實了上述觀點。吳中平等[24]研究結(jié)果表明， 對Hp陽性的慢性胃炎患者采用三聯(lián)療法治療4 周后口腔Hp陽性率從70%下降為64%左右， Hp陽性的胃內(nèi)Hp根除率明顯低于 Hp陰性患者的胃內(nèi) Hp根除率。趙佳[25]研究發(fā)現(xiàn)口腔潔治干預(yù)后患者口腔Hp感染陽性率明顯低于對照組， 結(jié)果表明根除Hp四聯(lián)療法結(jié)合口腔干預(yù)可基本達到理想效果。

牙菌斑微生物具有比較特殊的生物膜結(jié)構(gòu)， 其中存在的Hp可逃避抗生素的作用， 研究人員發(fā)現(xiàn)口腔中Hp多存在于牙菌斑、牙周袋和唾液中。雖然經(jīng)過Hp臨床根除治療， 但是口腔中的Hp仍然存在， 并且可能隨食物或唾液再次定植胃內(nèi)， 造成胃內(nèi)Hp的再感染或復(fù)發(fā)。追朔Hp傳染源頭可能就是口腔牙菌斑中的細菌， 傳播感染的重要來源就是口口傳播。因此降低Hp的感染播散有效途徑之一是根除口腔內(nèi)Hp， 特別是在根除Hp的遠期療效方面影響更加明顯[26]。

綜上所述， 口腔潔治干預(yù)可能是提高Hp陽性患者的根除率有效途徑之一， 在胃部清除Hp四聯(lián)用藥治療的基礎(chǔ)上， 進行口腔潔治干預(yù)， 可明顯降低口腔Hp的感染和胃Hp陽性率， 目前認為根除口腔內(nèi)的Hp可能是防止胃H p再感染的重要措施， 這為提高Hp清除率提供了新思路。

3 口腔在Hp傳播中的作用

Hp與口腔相關(guān)的傳播方式有糞口、口口途徑?？诳谕緩绞侵窰p定居在口腔中并通過唾液等媒介傳播[27]。流行病學(xué)調(diào)查顯示人口密度與Hp的傳播和感染率密切相關(guān)， 其感染播散具有人群聚集性[28]， 中國人有共餐飲食、共用餐具、口對口喂食、咀嚼喂食等習(xí)慣， 這大大增加了口口傳播的可能性。日本一項Hp流行病學(xué)調(diào)查顯示[29]， 母親Hp陽性的子女Hp感染率為21.6%， 明顯高于母親未感染者的3.2%。多項研究結(jié)果證實， 口腔Hp與胃內(nèi)定植的Hp具有一定的同源性[30]。口腔Hp和胃Hp可能同源， 即使胃部Hp已經(jīng)被殺滅， 但仍有可能因口腔內(nèi)仍存在Hp， 造成胃內(nèi)Hp反復(fù)感染[31]。研究發(fā)現(xiàn)Hp陽性患者的口腔問題發(fā)生率明顯增加， 所以Hp感染者更應(yīng)當保持口腔健康， 這對以后預(yù)防Hp再感染的措施奠定了相應(yīng)的根基[32]。

口腔是消化道的起始端， 通過食管與胃腸道相連接， 在解剖上存在著某些共性， 這可能是胃內(nèi)Hp與口腔Hp存在著交叉感染的原因之一。因此當口腔衛(wèi)生較差時， 刷牙或漱口造成牙齒上部分菌斑脫離， 隨著吞咽動作寄生于口腔的Hp進入到胃， 與胃黏膜上皮細胞結(jié)合， 導(dǎo)致Hp感染相關(guān)的消化系統(tǒng)疾病的發(fā)生與復(fù)發(fā)。

口腔Hp與某些消化道疾病密切相關(guān)， 李桂玲等[33]比較Hp陽性與陰性胃潰瘍患者口腔衛(wèi)生狀況， 發(fā)現(xiàn)Hp陽性胃潰瘍患者口腔衛(wèi)生明顯差于Hp陰性患者， 顯示Hp可作為口腔疾病與胃潰瘍共同致病因素。研究證實口腔是Hp進入胃內(nèi)的通道之一， 在胃Hp傳播中起著中介作用?？谇籋p不僅導(dǎo)致牙周炎等口腔疾病， 還會影響Hp的根治， 口腔Hp很可能是Hp相關(guān)性胃腸道疾病復(fù)發(fā)的始作俑者。

感染性疾病均無法自愈， 對于Hp感染者除了進行標準的臨床三聯(lián)療法或含鉍劑的四聯(lián)療法， 還需要進行有效的醫(yī)學(xué)干預(yù)治療。Hp是極易耐藥的一種細菌， 這也是Hp根除率降低的主要原因。臨床醫(yī)生不能僅局限在根治胃Hp感染， 還要處理口腔Hp感染。Hp根治方案也不能僅僅包括胃內(nèi)Hp感染治療， 同時需要進行系統(tǒng)的口腔內(nèi)Hp感染的治療， 即同時根治胃內(nèi)和口腔Hp感染， 從而提高Hp感染的根除率， 減少Hp感染的傳播幾率。

4 討論

綜上所述， 雖然口腔Hp與某些口腔和消化道疾病等密切相關(guān)， 但人們對口腔Hp的清除還沒有引起足夠的重視， 因此要增強對口腔Hp的宣傳和認識。如果不觸及口腔Hp感染， 只是全神貫注地治療胃內(nèi)Hp感染， 而且Hp又是一種具有高度變異性的細菌， 抗生素的廣泛使用其本身就成為誘導(dǎo)Hp耐藥的原因。因此可以想象， 繼續(xù)局限在老框架內(nèi)診治Hp是很難有所突破的。超越抗生素框架， 治療口腔Hp的道路值得一試， 只有解決好口腔Hp問題， 根治胃內(nèi)Hp才會成為可能。因此研究口腔Hp與口腔疾病的相關(guān)性并開發(fā)清除口腔Hp的口腔護理產(chǎn)品具有重要意義， 這不但可以增強臨床上Hp根除率和減少復(fù)發(fā)率， 同時將Hp切斷在傳染源頭， 消除于萌芽。

參考文獻

[1] Warren JR， Marshall B. Unidentified curved bacilli on gastric epithelium in active chronic gastritis. Lancet， 1983， 1（8336）：1273-1275.

[2] Marshall BJ， Warren JR. Unidentified curved bacilli in the stomach of patients with gastritis and peptic ulceration. Lancet， 1984， 1（8390）：1311-1315.

[3] Madinier TM， Fosse TM， Monteil RA. Oral car riage of Helicobacter py lori：a review. Periodontol， 1997， 68（1）：2.

[4] Krajden S， Fuksa M， Anderson J， et al. Examination of human stomach biopsies， saliva， and dental plaque for Campylobacter pylori. Clin Microbiol， 1989， 27（6）：1397-1398.

[5] Ferguson DAJ， Li C， Patel NR， et al. Isolation of Helicobacter pylori from saliva. Clin Microbiol， 1993， 31（10）：2802-2804.

[6] Pytko-Polonczyk J， Konturek SJ， Karczewska E， et al. Oral cavity as? permanent reservoir? of? Helicobacter pylori and potential source of reinfection. Physiol Pharmacol， 1996， 47（1）：121-129.

[7] Song Q， Lange T， Spahr A， et al. Characteristic distribution pattern pylori of Helicobacter in dental plaque and saliva detected with nested PCR. J Med Microbiol， 2000， 49（4）：349-353.

[8] 陳駿. 幽門螺桿菌口腔定植與胃腸疾病的關(guān)聯(lián)性研究. 蘭州大學(xué)， 2011.

[9] 陳悅， 鐘良軍. 口腔幽門螺桿菌與牙周病相關(guān)性研究進展. 中華實用口腔科雜志， 2011， 4（12）：752-754.

[10] Song QS， Spahr A， Schmid RM. Helicobacter pylori in the oral cavity：Hihprevalence and grear DNA diversity. Dig Dis Sci， 2000， 45（11）：2160-2167.

[11] Wang J， Chi DS， Laffan JJ. Comparison of cytotoxin genotypes of Helicobacter pylori in stomach and saliva. Dig Dis Sci， 2002， 47（8）：1850-1856.

[12] 張慧， 陳柯. 應(yīng)用PCR-SSCP 技術(shù)檢測消化道疾病伴發(fā)復(fù)發(fā)性口腔潰瘍患者口腔和胃內(nèi)幽門螺桿菌的實驗研究. 牙體牙髓牙周病學(xué)雜志， 2005， 15（5）：274-278.

[13] 高靜， 張麗， 靳松， 等. 慢性胃病患者口腔與胃內(nèi)幽門螺桿菌基因型關(guān)系的研究. 臨床口腔醫(yī)學(xué)雜志， 2010， 26（5）：266-269.

[14] Dorji D， Dendup T， Malaty HM， et al. Epidemiology of Helicobacter pylori in Bhutan：the role of environment and Geographic location. Helicobacter， 2014， 19（1）：69-73.

[15] Allaker RP， Young KA， Hardie JM， et al. Prevalence of helicobacter pylori at oral and gastrointestinal sites in children： evidence for possibleoral-to-oral transmission， Med Microbiol， 2002， 51（4）：312-317.

[16] 張晶， 徐樨巍， 丁紹路， 等. 口腔唾液幽門螺桿菌測試板的臨床篩查價值的研究. 醫(yī)學(xué)綜述， 2011， 34（17）：2696-2698.

[17] Zou QH， Li RQ. Helicobacter pylori in the oral cavity and gastric mucosa： a meta-analysis. J Oral Pathol Med， 2011， 40（4）：317-324.

[18] Miyabayashi H， Furhata K， Shimizu T， et al. Influence of oral Helicobacterpylori on the success oferadication therapy against gastric helicobacter pylori. Helicobacter， 2000， 5（1）：30-37.

[19] Uebara EC， Faria CM， Pannuti C， et al. Persistence of Helicobacter pylori in the oral cavity after systemic eradication therapy. Clin Pcriodontol， 2006， 33（5）：329-333.

[20] 張雪蓮. 四聯(lián)療法聯(lián)合口腔潔治根除消化性潰瘍合并幽門螺桿菌感染的療效研究. 成都醫(yī)學(xué)院學(xué)報， 2017， 12（5）：576-578.

[21] Song HY， Li Y. Can eradication rate of gastric Hclicobacter pylori be improved by killing oral Hclicobacter pylori. World J Uastrocntcrol， 2013， 19（39）：6645-6650.

[22] 孫佳， 法永紅， 楊永進， 等. 幽門螺桿菌與口腔疾病的相關(guān)性研究進展. 國際口腔醫(yī)學(xué)雜志， 2015， 42（1）：99-102.

[23] 侯海玲， 孟煥新， 胡文杰， 等. 牙周基礎(chǔ)治療對胃內(nèi)幽門螺桿菌根除率的影響. 實用口腔醫(yī)學(xué)雜志， 2002， 18（3）：198-200.

[24] 吳中平， 吳曉茹， 季峰. 慢性胃炎患者口腔幽門螺桿菌感染對胃幽門螺桿菌根除率的影響. 北京醫(yī)學(xué)， 2012， 34（8）：765-767.

[25] 趙佳. 口腔潔治對幽門螺桿菌感染患者干預(yù)效果的研究. 錦州醫(yī)科大學(xué)， 2018.

[26] 賈春玲， 姜廣水， 王磊， 等. 控制牙菌斑對胃炎或消化性潰瘍病人胃黏膜幽門螺旋桿菌的影響. 牙體牙髓牙周病學(xué)雜志， 2008， 18（12）：684-686.

[27] 楊鍇毓， 李雨慶， 周學(xué)東. 口腔幽門螺桿菌與胃幽門螺桿菌感染關(guān)系的研究進展. 華西口腔醫(yī)學(xué)雜志， 2014， 32（3）：314-318.

[28] 張萬岱， 胡伏蓮， 蕭樹東， 等. 中國自然人群幽門螺桿菌感染的流行病學(xué)調(diào)查. 現(xiàn)代消化及介入診療， 2010， 15（5）：265-270.

[29] Fujimoto Y， Furusyo N， Toyoda K， et al. Intrafamilial transmission of Hclicobactcr pylori among the population of endemic areas in Japan. Heclicobactcr， 2007， 12（2）：170-176.

[30] Yaron N， Rachel H. Helicobacter pylori recurrence in developed and developing countries; meta-analysis of 13c-urea breath test follow up after eradication. Helicobacter， 2008， 13（1）：56-61.

[31] Boyanova L， Panov V， Yordanov D， et al. Characterization of oral He-licobacter pylori strain by 4 methods. Diagn Microbiol Infect Dis， 2013， 77（4）：287-288.

[32] Esfahanizadeh N， Modanlou R. Correlation between oral hygiene and Helicobacter pylori infection. Acta Med Iran， 2010， 48（1）：42-46.

[33] 李桂玲， 吳曉燕， 付婷霞， 等. 幽門螺桿菌陽性與陰性胃潰瘍患者口腔衛(wèi)生狀況對比研究. 中國病原生物學(xué)雜志， 2015， 10（7）：642-644.

[收稿日期：2019-12-12]