股骨頭壞死動(dòng)物造模研究進(jìn)展

陳俊名 岳辰 范亞楠

[摘要] 股骨頭壞死是骨科中一種常見疾病。在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物造模方面，各類動(dòng)物都有優(yōu)缺點(diǎn)。本文通過對(duì)國(guó)內(nèi)外最新股骨頭壞死不同造模方法進(jìn)行總結(jié)與分析，將股骨頭壞死動(dòng)物模型分為四足動(dòng)物模型和兩足動(dòng)物模型。分別收錄了大鼠、兔、犬、羊、豬等四足動(dòng)物模型，以及雞、鴕鳥、鴯鹋等兩足動(dòng)物模型，以期討論建立動(dòng)物模型時(shí)需要去考慮的關(guān)鍵問題以及改進(jìn)的方向。希望通過本綜述發(fā)現(xiàn)更科學(xué)的造模方法和更先進(jìn)的測(cè)評(píng)手段，為選擇及建立動(dòng)物模型提供一些參考。

[關(guān)鍵詞] 股骨頭壞死;動(dòng)物模型;研究進(jìn)展;兩足動(dòng)物;四足動(dòng)物

[中圖分類號(hào)] R68? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2020）03（c）-0025-04

[Abstract] Necrosis of the femoral head is a common disease in orthopedics. All kinds of animals have their own advantages and disadvantages in loboratory animal modeling. This article summarizes and analyzes the different modeling methods of necrosis of femoral head that has recently appeared at home and abroad. The necrosis of femoral head animal models are divided into a quadruped animal model and a biped animal model， which include rat， rabbit， dog， sheep， pig， and other quadruped animal models， as well as chicken， ostrich， and other biped animal models. In order to discuss the key issues and the direction of improvement to be considered when building animal models. It is hoped that through this review， more scientific modeling methods and more advanced assessment methods will be found， which will provide some references for the selection and establishment of animal models.

[Key words] Necrosis of femoral head; Animal model; Research progress; Biped; Quadruped

股骨頭壞死（ONFH）是臨床上常見的一種由多因素造成的疾病。近年來統(tǒng)計(jì)顯示[1]，發(fā)病率高，對(duì)人類生存質(zhì)量危害較大，造成社會(huì)負(fù)擔(dān)重。ONFH致病因素多樣，自我痊愈比較困難，伴有較高的致殘率。ONFH研究進(jìn)展緩慢，學(xué)者們找不到很好的動(dòng)物造模方法模擬人類ONFH全過程是現(xiàn)在公認(rèn)的困境。隨著國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)ONFH研究的不斷深入，各種動(dòng)物模型也有所發(fā)展，新動(dòng)物模型的使用及動(dòng)物造模方法的改進(jìn)，推動(dòng)著ONFH深入研究。本文通過對(duì)新成果進(jìn)行總結(jié)，進(jìn)一步歸納各種動(dòng)物類型的優(yōu)缺點(diǎn)，以期發(fā)現(xiàn)更好的模型和造模方法。

1 四足動(dòng)物ONFH模型的研究進(jìn)展

1.1 大鼠模型研究

鼠模型在ONFH動(dòng)物造模領(lǐng)域使用率高，大鼠有易于飼養(yǎng)、價(jià)格低廉的優(yōu)點(diǎn)，且大鼠與人基因圖譜相似度非常高[2]，因此大鼠被廣泛運(yùn)用于該領(lǐng)域。

1.1.1 大鼠酒精性O(shè)NFH模型? 很早以前就有國(guó)外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)大鼠沒有嘔吐反射[3]，在使用大鼠造模時(shí)常使用灌胃法。該操作十分方便及安全，易于操作。Guo等[4]為探討麝香酮對(duì)乙醇所致ONFH的作用，采用Lieber-Decarli含乙醇液體飼料建立大鼠ONFH模型，最終成功地利用該模型來探討酒精誘導(dǎo)ONFH的機(jī)制。Chen等[5]以多組大鼠進(jìn)行試驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組大鼠ONFH數(shù)量及程度遠(yuǎn)大于空白組大鼠ONFH數(shù)量及程度。

1.1.2 大鼠激素性O(shè)NFH模型? 在激素性大鼠模型的制備中，一般采用多種處理方式并行的方法進(jìn)行造模。Zhou等[6]將三組SD大鼠使用激素干預(yù)，在實(shí)驗(yàn)組中給甲基強(qiáng)的松龍（MP）激素肌肉注射，MP+VPA組大鼠腹腔注射，從而成功獲得了大鼠激素性O(shè)NFH模型。Huang等[7]在激素成功誘導(dǎo)了ONFH大鼠的股骨頭樣品中鑒定了差異表達(dá)基因，與安慰劑處理的大鼠樣品比較顯示，有5個(gè)上調(diào)基因與大鼠股骨壞死相關(guān)。

1.1.3 大鼠創(chuàng)傷性O(shè)NFH模型? 吳曦[8]采用手術(shù)加液氮法成功制作了大鼠創(chuàng)傷性O(shè)NFH模型，通過分層切開關(guān)節(jié)囊使股骨頭脫位并暴露，后將股骨頭韌帶切斷，將自制冷凍桿置入進(jìn)行冷凍股骨頭處理。該方法看似簡(jiǎn)單易行，但缺點(diǎn)也相對(duì)明顯。由于大鼠的股骨頭比較小，制作過程較復(fù)雜，在制作創(chuàng)傷性O(shè)NFH模型時(shí)難度較大，不易操作。

1.1.4 其他方法ONFH模型? 在20世紀(jì)90年代就有國(guó)外學(xué)者研究強(qiáng)迫大鼠長(zhǎng)時(shí)間站立位取食的動(dòng)物模型，并發(fā)現(xiàn)強(qiáng)迫站立體位的大鼠群有40%會(huì)發(fā)生ONFH，發(fā)生骨化障礙占10%左右，同時(shí)多數(shù)大鼠伴有雙側(cè)或單側(cè)股骨頭軟組織損傷。然而，上述現(xiàn)象很少出現(xiàn)在沒有給予長(zhǎng)時(shí)間站立體位大鼠身上[9]。另外還有學(xué)者制備了鏈脲佐菌素-糖尿病的模型，通過檢測(cè)大鼠不同指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，患糖尿病大鼠會(huì)因胰島素不足發(fā)生骨質(zhì)流失，影響股骨頭的骨質(zhì)，繼而發(fā)展成為ONFH[10]。

1.2 兔模型研究

兔也是實(shí)驗(yàn)室常用的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物之一，因體型比大鼠稍大，股骨頭大小更理想，往往更易造模成功。因此，在股骨頭壞死的動(dòng)物造模中常常被用到。

1.2.1 兔激素性O(shè)NFH模型? 最開始使用兔作為實(shí)驗(yàn)對(duì)象時(shí)，大多數(shù)沒有得到組織學(xué)壞死結(jié)果，往往出現(xiàn)造模不佳、無法繼續(xù)研究的情況。隨著研究不斷嘗試與改進(jìn)，現(xiàn)可以成功地制作兔ONFH模型。張波等[11]向新西蘭大白兔靜脈注射大腸埃希菌內(nèi)毒素，經(jīng)過2次注射后再臀肌注射甲基強(qiáng)的松龍，并最終得到了兔激素性O(shè)NFH模型。許多兔激素性股骨頭壞死的研究中也用到了類似的造模方法。

1.2.2 兔酒精性O(shè)NFH模型? 莫堅(jiān)等[12]在制作兔模型時(shí)，通過持續(xù)多次的給兔灌胃酒精的方式，在給兔連續(xù)灌胃6周后終于成功地制作出兔酒精性O(shè)NFH模型。章友財(cái)?shù)萚13]制備兔酒精性O(shè)NFH模型不僅使用酒精灌胃，還聯(lián)合使用馬血清。與以往單純酒精灌胃比較，加入馬血清后兔酒精性O(shè)NFH模型制備成功率更高，病理改變也更明顯。

1.2.3 兔創(chuàng)傷性O(shè)NFH模型? 早在90年代就有采用手術(shù)截?cái)喙晒穷^后移位斷端的方法，斷端移位后一段時(shí)間后會(huì)發(fā)生創(chuàng)傷性股骨頭壞死[14]。國(guó)內(nèi)有學(xué)者使用創(chuàng)傷后液氮法構(gòu)建兔ONFH模型，術(shù)后2周隨機(jī)抽取實(shí)驗(yàn)兔行X線、Micro-CT、HE染色等檢測(cè)證實(shí)了該造模方法的成功[15]。此外，可以采用過微波滅活法[16]、酸堿中和法聯(lián)合創(chuàng)傷法[17]、液氮冷凍法[18]等制備兔ONFH模型。以上方法都可以出現(xiàn)比較典型的ONFH改變，技術(shù)要求及具體操作不難。然而，這些方法與人創(chuàng)傷性O(shè)NFH在發(fā)病機(jī)制上存在一定差異，具體發(fā)病機(jī)制還需進(jìn)一步研究。

1.3 犬模型研究

在選擇ONFH動(dòng)物造模時(shí)，往往要考慮到該動(dòng)物股骨頭的大小及形狀，股骨頭較大通常會(huì)與人股骨頭大小及其力學(xué)情況更相近，而且也更容易使用各種方法去制作ONFH模型。王海洋等[19]通過誘導(dǎo)麻醉使用擺鋸于犬股骨頸中部垂直股骨頸長(zhǎng)軸方向截?cái)嗖⑴R時(shí)固定，制作出不是特別典型的犬ONFH模型。阮康明[20]在建立ONFH模型時(shí)，使用了液氮冷凍結(jié)合激素甲基強(qiáng)的松龍法，成功制作犬ONFH模型。該方法在液氮的使用上更加可控，而且成功率也較高。鞏建寶[21]通過磁共振的引導(dǎo)條件下使用氬氦刀對(duì)實(shí)驗(yàn)犬的股骨頭進(jìn)行冷凍處理，不但可以精準(zhǔn)了解ONFH情況，而且建立ONFH模型成功率更高、時(shí)間更短，值得推廣和借鑒。

1.4 羊模型研究

在ONFH動(dòng)物模型的選擇上，羊作為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的情況并不多見。有學(xué)者曾采用液氮冷凍法，取正常成年雌性羊，使用液氮冷凍治療儀和自制的液氮冷凍探頭實(shí)施冷凍[22]，分別于術(shù)后不同時(shí)間行影像學(xué)及組織學(xué)檢查。將術(shù)側(cè)和正常側(cè)進(jìn)行比較，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析得出結(jié)果顯示造模較為成功。

1.5 豬模型研究

豬作為ONFH模型的情況同樣比較少見。從幼豬髖關(guān)節(jié)囊內(nèi)加入硅膠從而增大關(guān)節(jié)囊的壓力去造成豬ONFH[25]，從結(jié)果來看該法較為成功。國(guó)內(nèi)通過給豬進(jìn)行手術(shù)的方式，制作股骨頸骨折模型，術(shù)右側(cè)用空心釘固定并術(shù)左側(cè)普通釘固定進(jìn)行兩側(cè)比較，并運(yùn)用統(tǒng)計(jì)學(xué)分析得到結(jié)論：應(yīng)用空心釘去治療實(shí)驗(yàn)豬股骨頸骨折可以提高實(shí)驗(yàn)豬骨折愈合率以及降低ONFH率[26]。

2 兩足動(dòng)物ONFH模型研究進(jìn)展

四足動(dòng)物雖然與人類基因更相似，遺傳關(guān)系更密切。而四足動(dòng)物是四腿承重，當(dāng)患腿出現(xiàn)病態(tài)時(shí)會(huì)引發(fā)保護(hù)患腿的情況，無法很好地模擬人類在雙腿承重情況下ONFH發(fā)生、發(fā)展的完整過程。然而，可以利用兩足動(dòng)物來建立ONFH模型，這些模型可以更好地模擬人類ONFH發(fā)生、發(fā)展時(shí)因承受身體重量而出現(xiàn)軟骨面的塌陷的情況。

2.1 雞模型研究

雞作為生活中常見的家禽，體型適中、性情溫順、易于飼養(yǎng)，在ONFH兩足動(dòng)物模型研究中最為常用，且雞在生長(zhǎng)過程中也常發(fā)生近端股骨頭軟骨與生長(zhǎng)板分離而造成ONFH情況[27]。Zhang等[28]研究雞ONFH具體機(jī)制，將實(shí)驗(yàn)組肉雞每天注射甲基強(qiáng)的松龍，成功建造了雞激素性O(shè)NFH模型。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，激素會(huì)影響雞軟骨細(xì)胞增殖分化和骨生長(zhǎng)，進(jìn)而誘導(dǎo)ONFH。為進(jìn)一步探討內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡在雞ONFH中的作用，Zhang等[29]通過對(duì)實(shí)驗(yàn)組雞注射甲潑尼龍，成功建造了雞激素性O(shè)NFH模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。

2.2 鴕鳥模型研究

自從雞ONFH模型制作成功后，一些學(xué)者開始嘗試?guó)r鳥ONFH模型。鴕鳥的股骨頭在影像學(xué)、生物力學(xué)等方面與人類股骨頭有很高相似度，且研究發(fā)現(xiàn)具備多種優(yōu)勢(shì)[30]。王鵬飛等[30-31]研究用鴕鳥作為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，應(yīng)用股骨頭液氮冷凍法在鴕鳥身上成功建立ONFH模型。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，鴕鳥ONFH病理過程與人類病理過程更相似，提示鴕鳥不失為一個(gè)較優(yōu)的動(dòng)物模型。

2.3 鴯鹋模型研究

鴯鹋也是兩足承重的動(dòng)物，體型上稍次于鴕鳥，性格比較溫順，便于飼養(yǎng)。范猛等[33]使用進(jìn)行液氮冷凍并射頻加熱交替損傷成功建造了鴯鹋ONFH模型，并嘗試使用探針向鴯鹋的股骨頭注射無水乙醇。術(shù)后用動(dòng)物磁共振檢查出其股骨頭出現(xiàn)水腫現(xiàn)象，組織學(xué)檢查有骨壞死及骨修復(fù)，但是沒有出現(xiàn)股骨頭塌陷的改變[34]。相關(guān)研究[35]在儀器導(dǎo)航下對(duì)鴯鹋的股骨頭受重部分鉆孔后行液氮冷凍及射頻加熱反復(fù)處理，實(shí)際上以此方法構(gòu)建ONFH模型成功率較高。隨著時(shí)間加長(zhǎng)，實(shí)驗(yàn)深入，部分鴯鹋開始出現(xiàn)股骨頭塌陷的現(xiàn)象，整個(gè)病理過程與人類相似。

3 展望

通過對(duì)ONFH動(dòng)物模型的選擇進(jìn)行總結(jié)歸納、拓寬思考：①模型動(dòng)物ONFH病變位置是否與人類病變區(qū)域相同，在整個(gè)疾病過程中患肢是否有在承擔(dān)身體重量;②造模方法是否簡(jiǎn)單方便、可操作性強(qiáng)、時(shí)間短等有點(diǎn);③選擇動(dòng)物在生理、解剖、生物力學(xué)等方面是否與人類高度相似;④選擇動(dòng)物是否價(jià)格低廉、飼養(yǎng)條件簡(jiǎn)便。

綜上所述，要發(fā)現(xiàn)更理想的ONFH動(dòng)物模型，可以從以下方面進(jìn)行思考：①造模動(dòng)物。四足哺乳動(dòng)物方便易得、價(jià)格便宜。但四足動(dòng)物和人類負(fù)重模式存在很大的差異，不能完全模擬人類雙足承重情況，而兩足動(dòng)物卻能彌補(bǔ)這方面缺點(diǎn)。②操作方法。在建立動(dòng)物ONFH模型過程中，過于追求快速方便建立模型，可能與人類ONFH的發(fā)病原因差異較大。此外，一些造模方法會(huì)引起動(dòng)物股骨頭骨折等問題。③結(jié)果評(píng)估。以往對(duì)動(dòng)物模型的評(píng)價(jià)主要以組織學(xué)及病理學(xué)為主，需把動(dòng)物處死獲取相應(yīng)材料，對(duì)后續(xù)研究會(huì)造成影響。如果可以選擇無創(chuàng)的評(píng)價(jià)方法，便會(huì)是更好的方式。

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（收稿日期：2019-10-25? 本文編輯：王曉曄）