新生兒低血糖的研究及管理現狀

劉華 蓋迪 鄒麗穎

[摘要] 新生兒低血糖是新生兒早期常見的并發癥之一，目前診斷標準為血糖<2.2 mmol/L，但研究指出更具有意義的干預水平為2.6 mmol/L，臨床表現為反應偏弱、吸吮不佳、睡眠偏多、大汗、血氧波動、震顫增加等。無癥狀新生兒低血糖亦可能出現新生兒腦損傷，持續或者反復性新生兒低血糖則更容易導致嚴重全身反應，低血糖腦損傷嚴重時影響遠期神經發育。臨床治療新生兒低血糖時可給予靜脈輸注葡萄糖液，護理方面需注意全面護理，可采用分層管理、集束化保暖管理的措施。

[關鍵詞] 新生兒;低血糖;管理;護理;低血糖性腦損傷

[中圖分類號] R722.1? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2020）03（c）-0181-04

[Abstract] Neonatal hypoglycemia is one of the common complications in the early stage of newborn. The current diagnostic standard is that blood glucose < 2.2 mmol/L. However， some studies have pointed out that the more significant intervention level of blood glucose is 2.6 mmol/L. The clinical manifestations of neonatal hypoglycemia are weak response， poor sucking， excessive sleep， sweating， blood oxygen fluctuation， increased tremor， etc. Asymptomatic neonatal hypoglycemia may also cause neonatal brain damage. Persistent or recurrent neonatal hypoglycemia is more likely to lead to severe systemic reactions. Hypoglycemia can affect long-term neurodevelopment when brain damage is serious. The clinical treatment of neonatal hypoglycemia includes intravenous infusion of glucose solution， comprehensive nursing care， stratified management and cluster warming management.

[Key words] Neonate; Hypoglycemia; Management; Nursing; Hypoglycemic brain damage

與年齡較大的嬰兒、兒童、成人比較，新生兒出生后發生低血糖現象較為常見，短暫降低的血糖值通常在出生后數小時內改善并達到正常范圍[1]。葡萄糖是大腦代謝的主要能量來源，當葡萄糖供應缺乏時，大腦極易受到傷害，低血糖腦損傷的發生還與低血糖持續時間及血糖波動幅度有關[2]。由于嬰兒的大腦正在生長發育的旺盛期，因此，低血糖更易對之造成不良影響，增加腦損傷的發生風險。且暫時性圍生期應激性高胰島素血癥可能加重已存在的新生兒低血糖的嚴重程度[3]。另外，少數新生兒低血糖嚴重且持續時間久，并與特定的危險因素相關。基于對新生兒低血糖所導致的神經系統發病率的關注，各醫學會積極探討其安全閾值及臨床干預界限，并制訂了關于新生兒低血糖指南，指導新生兒低血糖的臨床管理工作。本文就新生兒低血糖的研究及管理現狀綜述如下。

1 新生兒低血糖的診斷標準及監測手段

新生兒低血糖的診斷標準一直存在爭議[4]。目前多數專家推薦全血血糖值<2.2 mmol/L即診斷為新生兒低血糖，但當血糖<2.6 mmol/L時，需要進行臨床干預[5-6]。

2011年美國兒科學會（AAP）美國新生兒低血糖管理指南[6]指出，新生兒出生后血糖水平存在生理性下降，應對所有高危兒在出生早期進行血糖篩查，對于存在低血糖風險的新生兒則需要動態監測血糖。兒科內分泌學會（PES）對正常健康新生兒最初48 h血糖值的處理切點確定為55～60 mg/dL（3.0～3.3 mmol/L）[4-6]。PES主要關注生命最初48 h內發生的短暫低血糖癥，稱為“過渡期新生兒低血糖癥”，監測這一轉變過程中主要的代謝底物和低血糖水平時的激素反應發現，這一時期類似于已知的先天性高胰島素血癥形式，導致抑制胰島素分泌的血糖閾值降低[7-8]。PES是將平均血糖值作為最能代表正常新生兒的方法，而AAP指南[6]則使用了胎兒和無癥狀嬰兒中的較低血糖濃度范圍。

國際通用的新生兒低血糖診斷方法為葡萄糖氧化酶還原法，需采集靜脈血樣，監測血漿葡萄糖濃度，該方法檢測結果穩定，但不適用于動態監測新生兒血糖。此外，還可使用動態持續血糖監測（CGM）的方法監測新生兒血糖變化[9]，CGM每天可提供288個組織間液葡萄糖變化數據，連續監測24～48 h。但因其檢查結果的滯后性，且需取下設備后方能判讀結果，故尚未有任何改善臨床結果的證據。母嬰同室新生兒血糖監測是目前普遍使用的微量血糖儀，操作方便，簡單易行，而且隨著技術水平的提高，采血量逐漸降低，獲得結果迅速，便于臨床應用。

2 胎兒到新生兒時期血糖的變化及其影響因素

胎兒的血糖來源主要為母親供給，新生兒出生后，葡萄糖主要來源中斷，出生時新生兒的血糖只是母親血糖的70%左右，并在出生后1 h達到最低點，這是胎兒離開母體后的正常生理性轉變。如果沒有外來葡萄糖的供給，新生兒自身糖原會在出生后12 h內基本消耗完畢。圍產期窒息、胎兒窘迫、低Apgar評分、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓等疾病均會對新生兒血糖造成影響，增加新生兒低血糖的發生概率[10]，持續性新生兒低血糖會對新生兒造成損傷，如出現驚厥、低血糖腦病等，此外早產、攝入不足、小于胎齡兒等均是新生兒低血糖的高危因素[11-12]。

3 低血糖的表現及危害

出生最早期出現一過性和無癥狀新生兒低血糖很常見，但持續性或反復性低血糖則更容易導致嚴重的全身反應。既往認為一過性和無癥狀低血糖對新生兒無損害，但是隨著醫療水平的發展，新生兒腦電圖的監測發現無癥狀的新生兒低血糖亦會出現異常腦電波，提示可能造成新生兒腦損傷。

新生兒低血糖的臨床表現大多數不具有特異性，變化較大，常見表現為：反應偏弱、吸吮不佳、睡眠偏多、大汗、血氧波動、震顫增加等。無癥狀低血糖新生兒神經系統癥狀更不明顯，常常容易忽略，嚴重低血糖則會引起驚厥、低血糖腦病，造成神經系統不可逆的損傷[13-14]。

低血糖癥狀是由低血糖導致交感神經放電而引起的變化，包括腎上腺素能反應（如心悸、震顫、焦慮等）和膽堿能反應（如出汗、饑餓、感覺異常等）。此外，還有神經糖原減少的癥狀和體征，如精神錯亂、昏迷和癲癇，都是由于缺乏葡萄糖供應而致的腦功能紊亂引起。當血糖為55～65 mg/dL（3.0～3.6 mmol/L）時，腦組織葡萄糖利用率會受到限制，神經源性癥狀在血糖<55 mg/dL（3.0 mmol/L）時出現，較大的兒童和成人會尋找食物或援助，這是預防低血糖的重要措施。當血糖<50 mg/dL（2.8 mmol/L）時，認知功能受損[13]。

Kaiser等[15]對近1400名10歲的兒童進行評估，出生后第1個小時血糖水平<30～45 mg/dL時，其在四年級時識字和計算能力均有減低現象。趙鈺瑋等[16]研究結果顯示新生兒低血糖組與對照組比較，氣質維度中趨避性存在明顯差異，而且還表現出學習問題和身心問題等。新生兒低血糖與神經發育meta分析[12]指出新生兒低血糖癥與視覺運動障礙和執行功能障礙有關;在兒童中期，新生兒低血糖癥與神經發育障礙、識字率低和算術有關，但尚無青少年相關數據。

4 新生兒低血糖的原因

暫時性一過性低血糖主要發生在有風險的嬰兒身上，并在出生后幾天內好轉。宮內生長受限（IUGR）嬰兒是出現低血糖的高危人群，原因包括肝糖原消耗、脂肪和蛋白質儲備減少、脂肪氧化減少、糖異生率低、圍產期缺氧導致葡萄糖需求增加以及相對較大的腦質量[17-18]。血糖控制不佳的妊娠期糖尿病導致子宮內胎兒慢性高血糖，是新生兒短暫性高胰島素低血糖的常見原因。對缺氧的應激反應導致強烈的糖原分解提供葡萄糖底物，同時胰腺β細胞的窒息性損傷，胰島素也可能過度釋放導致低血糖;感染膿毒癥伴隨代謝率升高和對肝代謝的毒性作用，可致新生兒低血糖;肝糖原儲備減少、營養不良和吸收障礙均可導致新生兒低血糖。

新生兒期反復和持續低血糖最常見原因是先天性高胰島素癥。先天性高胰島素癥是一種異質性的復雜疾病，胰腺β細胞的胰島素分泌不受調節，導致高胰島素血癥性低血糖癥[19-20]。低血糖的嚴重程度取決于潛在的分子機制和遺傳缺陷。遺傳和分子原因主要包括調節β細胞胰島素分泌的關鍵途徑缺陷。一般來說，導致胰島素分泌不受調節的遺傳缺陷有如下幾類：第一類由胰腺KATP通道基因（abcc8和kcnj11）缺陷組成。第二類和第三類是酶缺陷（如gdh、gck、hadh）和轉錄因子缺陷（如hnf1α、hnf4α），導致營養物質向代謝途徑轉變，代謝途徑集中分泌胰島素。新近還發現其他基因（cacna1d，foxa2）與高胰島素性低血糖癥有關，但潛在的分子機制仍未完全闡明[21-23]。治療效果與基因型有關。殷小靜等[24]報道了2例以抽搐發病的高胰島素血癥，對抗癲癇藥物反應不佳，基因檢測結果發現，1例ABCC8基因突變，突變位置位于11號染色體，另1例患兒檢測結果為GLUD1基因突變，突變位置位于10號染色體，提示基因位點突變可能是導致低血糖抽搐的根本原因，從而也解釋了抗癲癇藥物治療效果不好的原因。

5 新生兒低血糖的管理

新生兒低血糖是新生兒出生后48 h內常見的臨床代謝及護理問題[25-26]，對于容易發生低血糖的高危新生兒需給予規范監測。此外，新生兒低血糖的評估和治療與成人不同，首先，持續性低血糖最常見的原因是調節胰島素分泌的先天性或遺傳性缺陷、皮質醇和/或生長激素缺乏。其次，很難辨別和區分患有持續性低血糖癥的新生兒和最初48 h內患有過渡期低血糖癥的新生兒。再次，嬰兒最初幾個月也是最易受影響的;因此PES建議分級新生兒低血糖管理。按照不同程度，如有癥狀者、無癥狀者、懷疑患有持續性低血糖癥高風險的新生兒進行不同的管理，并建議在新生兒出生后≥48 h繼續評估，以便順利度過過渡期葡萄糖調節階段，出院前要排除持續性低血糖。這些指導方針的目標是幫助醫生識別持續性低血糖癥，指導其快速診斷和有效治療，預防高危嬰兒的腦損傷。

按照血糖水平的不同給予不同的治療措施，盡快糾正低血糖水平，盡可能避免血糖波動幅度過大。文獻報道建議血糖<1.6 mmol/L，即給予靜脈注射葡萄糖液，也有認為即使血糖在1.5～2.2 mmol/L，也應給予靜脈注射葡萄糖液后持續靜點葡萄糖液維持[14，27]。對于高胰島素血癥可根據不同基因型給予二氮嗪、生長抑素等藥物治療，先天性高胰島素血癥不建議早期進行胰腺手術干預，避免后期發生高血糖癥。由于調節或維持血糖常常需要高濃度的含糖液，可以建立臍靜脈置管或PICC置管，利于治療，該通路最高靜點糖濃度可達25%左右。

此外，新生兒低血糖需展開綜合管理。王桂英等[28]在母嬰同室新生兒集束化保暖管理的實踐效果報道指出，集束化保暖管理有利于新生兒體溫控制，預防低血糖的發生。還有報道指出新生兒出生后延遲第1次沐浴時間能降低新生兒低血糖的發生[29]。此外，臨床路徑管理新生兒低血糖、針對性護理、綜合管理、分層管理等均有助于新生兒低血糖的護理工作。隨著醫學的發展，新生兒低血糖的治療打開了新的大門，葡萄糖凝膠的出現為新生兒低血糖的治療提高了新的方法。國外已經報道，口服葡萄糖凝膠或頰黏膜涂抹葡萄糖凝膠維持血糖，可減少低血糖的發生[30]，但該方法因穩定性差尚存在爭議。有待進一步臨床驗證。

綜上所述，對于具有高危因素的新生兒特別是宮內生長受限、母親合并妊娠期糖尿病、窒息等高危因素的新生兒出生后需規律監測血糖，展開綜合護理，根據血糖水平分層管理，熟悉新生兒低血糖的臨床表現，及時發現和糾正低血糖，盡量避免或減低其對新生兒的危害，更好地保障母嬰安全。

[參考文獻]

[1]? 呂媛，朱玲玲，陳凌，等.低血糖新生兒血糖波動與腦損傷的相關性[J].臨床兒科雜志，2017，35（9）：652-654.

[2]? Rozance PJ，Wolfsdorf JI. Hypoglycemia in the Newborn [J]. Pediatr Clin North Am，2019，66（2）：333-342.

[3]? Puchalski ML，Russell TL，Karlsen KA. Neonatal Hypoglycemia：Is There a Sweet Spot？ [J]. Crit Care Nurs Clin，2018，30（4）：467-480.

[4]? Adamkin DH. Neonatal hypoglycemia [J]. Curr Opin Pediatr，2016，28（2）：150-155.

[5]? Minakova E，Chu A. Congenital Hyperinsulinism [J]. Pediatr Ann，2017，46（11）：e409-e414.

[6]? Adamkin DH. Clinical report-Postnatal glucose homeostasis in late-preterm and term infants [J]. Pediatrics，2011， 127（3）：575-579.

[7]? Adamkin DH. Metabolic screening and postnatal glucose homeostasis in the newborn [J]. Pediatr Clin North Am，2015，62（2）：385-409.

[8]? Maiorana A，Dionisi-Vici C. Hyperinsulinemic hypoglycemia：clinical，molecular and therapeutical novelties [J]. J Inherit Metab Dis，2017，40（4）：531-542.

[9]? Shah R，McKinlay CJD，Harding JE. Neonatal hypoglycemia：continuous glucose monitoring [J]. Curr Opin Pediatr，2018，30（2）：204-208.

[10]? Rasmussen AH，Wehberg S，Fenger-Groen J，et al. Retrospective evaluation of a national guideline to prevent neonatal hypoglycemia [J]. Pediatr Neonatol，2017，58（5）：398-405.

[11]? Stark J，Simma B，Blassnig-Ezeh A. Incidence of hypoglycemia in newborn infants identified as at risk [J]. J Matern Fetal Neonatal Med，2019，27：1-6.

[12]? Shah R，Harding J，Brown J，et al. Neonatal Glycaemia and Neurodevelopmental Outcomes：A Systematic Review and Meta-Analysis [J]. Neonatology，2019，115（2）：116-126.

[13]? Thornton PS，Stanley CA，De Leon DD，et al. Recommendations from the Pediatric Endocrine Society for Evaluation and Management of Persistent Hypoglycemia in Neonates，Infants，and Children [J]. J Pediatr，2015，167（2）：238-245.

[14]? 阮毅燕，王金秋，陳瑜毅，等.新生兒低血糖對神經發育的遠期影響[J].實用醫學雜志，2016，32（24）：4051-4054.

[15]? Kaiser JR，Bai S，Gibson N，et al. Association Between Transient Newborn Hypoglycemia and Fourth-Grade Ach-ievement Test Proficiency：A Population-Based Study [J]. JAMA Pediatr，2015，169（10）：913-921.

[16]? 趙鈺瑋，劉光輝，余靜，等.新生兒低血糖對學齡前期兒童氣質及行為發育的影響[J].醫學研究生學報，2017， 30（8）：844-848.

[17]? Camacho LE，Chen X，Hay WW，et al. Enhanced insulin secretion and insulin sensitivity in young lambs with placental insufficiency-induced intrauterine growth restriction [J]. Am J Physiol RegulIntegr Comp Physiol，2017， 313（2）：R101-R109.

[18]? Sharma D，Farahbakhsh N，Shastri S，et al. Intrauterine growth restriction-part 2 [J]. J Matern Fetal Neonatal Med，2016，29（24）：4037-4048.

[19]? Lord K，De León DD. Hyperinsulinism in the Neonate [J]. Clin Perinatol，2018，45（1）：61-74.

[20]? ？譈nal S，G？觟nülal D，U？觭aktürk A，et al. A Novel Homozygous Mutation in the KCNJ11 Gene of a Neonate with Congenital Hyperinsulinism and Successful Management with Sirolimus [J]. J Clin Res Pediatr Endocrinol，2016，8（4）：478-481.

[21]? Galcheva S，Demirbilek H，Al-Khawaga S，et al. The Genetic and Molecular Mechanisms of Congenital Hyperinsulinism [J]. Front Endocrinol（Lausanne），2019，10：111.

[22]? Sang Y，Xu Z，Liu M，et al. Mutational analysis of ABCC8，KCNJ11，GLUD1，HNF4A and GCK genes in 30 Chinese patients with congenital hyperinsulinism [J]. Endocr J，2014，61（9）：901-910.

[23]? Rahman SA，Nessa A，Hussain K. Molecular mechanisms of congenital hyperinsulinism [J]. J Mol Endocrinol，2015，54（2）：R119-R129.

[24]? 殷小靜，高麗，李巖，等.兩例以抽搐為首發癥狀的低血糖患兒家系基因型及臨床表型分析[J].癲癇雜志，2018， 4（2）：94-97.

[25]? Adamkin DH. Neonatal hypoglycemia [J]. Semin Fetal Neonatal Med，2017，22（1）：36-41.

[26] Mcinerney CM，Gupta A. Neonatal hypoglycemia [J]. J Obstet Gynecol Neonatal Nurs，2015，44：S73-S74.

[27]? 曾衛剛，陳九英.葡萄糖靜脈滴注、氫化可的松治療新生兒低血糖患兒的臨床效果[J].醫療裝備，2018，31（20）：62-63.

[28]? 王桂英，蘇敏誼.母嬰同室新生兒集束化保暖管理的實踐效果[J].中國臨床護理，2016，8（5）：421-423.

[29]? Harris DL，Gamble GD，Weston PJ，et al. What Happens to Blood Glucose Concentrations After Oral Treatment for Neonatal Hypoglycemia？ [J]. J Pediatr，2017，190：136-141.

[30]? Coors SM，Cousin JJ，Hagan JL，et al. Prophylactic Dextrose Gel Does Not Prevent Neonatal Hypoglycemia：A Quasi-Experimental Pilot Study [J]. J Pediatr，2018， 198：156-161.

（收稿日期：2019-09-17? 本文編輯：劉明玉）