帕金森病患者警覺(jué)功能靜息態(tài)功能磁共振的研究

劉慧華 蔣艷春 劉運(yùn)昌

[摘要] 目的 探討帕金森病（PD）患者警覺(jué)網(wǎng)絡(luò)功能情況。 方法 選取2016年10月～2018年4月在廣西壯族自治區(qū)南溪山醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“我院”）確診的PD患者40例為PD組，另選取同期于我院體檢合格的健康成人45例為對(duì)照組。運(yùn)用注意網(wǎng)絡(luò)測(cè)試軟件、靜息態(tài)功能核磁共振局部一致性分析方法探討PD患者警覺(jué)功能情況及靜息態(tài)的腦功能變化情況。 結(jié)果 PD組位相性警覺(jué)反應(yīng)時(shí)間（RT）、固有警覺(jué)RT均較對(duì)照組明顯延長(zhǎng)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P < 0.05）;但兩組間警覺(jué)網(wǎng)絡(luò)效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。功能磁共振結(jié)果顯示，PD組左側(cè)扣帶回、右側(cè)海馬旁回的局部一致性值明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，警覺(jué)網(wǎng)絡(luò)效率與病程呈負(fù)相關(guān)（r = -0.373，P < 0.05），與教育程度（r = 0.217，P > 0.05）、智力情況（r = 0.113，P > 0.05）無(wú)相關(guān)性。 結(jié)論 PD患者出現(xiàn)了腦功能的異常，并有警覺(jué)行為學(xué)的損害，且隨病程進(jìn)展而加重。本研究為今后進(jìn)一步探索PD患者的認(rèn)知功能損害奠定基礎(chǔ)。

[關(guān)鍵詞] 帕金森病;警覺(jué)功能;靜息態(tài)功能磁共振;認(rèn)知功能;腦功能

[中圖分類(lèi)號(hào)] R742? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2020）03（c）-0177-04

[Abstract] Objective To investigate the function of alert network in patients with Parkinson′s disease （PD）. Methods From October 2016 to April 2018， 40 PD patients diagnosed in the Nanxishan Hospital of Guangxi Zhuang Autonomous Region （“our hospital” for short） were selected as the PD group， and 45 healthy adults who passed the physical examination in our hospital at the same time were selected as the control group. Attention network test software and local consistency analysis method of resting state functional magnetic resonance imaging were used to explore the alert function and resting state changes of brain function in PD patients. Results Phase alert reaction time （RT） and intrinsic alert RT in the PD group were significantly longer than those in the control group， with statistically significant differences （P < 0.05）. However， there was no significant difference in alert network efficiency between the two groups （all P > 0.05）. The results of functional magnetic resonance imaging showed that the regional homogeneity values of left cingulate gyrus and right parahippocampal gyrus in the PD group were significantly lower than those in the control group， with statistically significant differences （P < 0.05）. The correlation analysis found that the alert network efficiency was negatively correlated with the course of disease （r = -0.373， P < 0.05）， but not with educational level （r = 0.217， P > 0.05） and intelligence （r = 0.113， P > 0.05）. Conclusion PD patients have abnormal brain function and the damage of alert behavior， which is aggravated with the progress of the course of disease. This study can lay a foundation for further exploration of cognitive function damage in PD patients in the future.

[Key words] Parkinson′s disease; Alert function; Resting-state functional magnetic resonance imaging; Cognitive function; Brain function

帕金森病（Parkinson′s disease，PD）是一類(lèi)老年人常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，其主要病理改變?yōu)橹心X黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的變性凋亡[1]。臨床上主要表現(xiàn)為緩慢漸進(jìn)性的靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直和姿勢(shì)步態(tài)障礙等運(yùn)動(dòng)障礙[2]。近年來(lái)，抑郁、認(rèn)知損害等非運(yùn)動(dòng)癥狀越來(lái)越受到重視，它們對(duì)患者生活質(zhì)量的影響甚至超過(guò)運(yùn)動(dòng)癥狀[3]。其中，認(rèn)知功能障礙在疾病后期尤為明顯[4]，PD患者認(rèn)知功能障礙起病隱匿，包括視空間能力、記憶力和言語(yǔ)功能損害、輕度認(rèn)知障礙及癡呆等[5]。警覺(jué)是各項(xiàng)認(rèn)知功能的前提，PD患者的警覺(jué)功能研究鮮見(jiàn)報(bào)道，本文將采用注意網(wǎng)絡(luò)測(cè)試（attention network test，ANT）[6]結(jié)合靜息態(tài)功能磁共振中的腦功能局部一致性（regional homogeneity，ReHo）方法，通過(guò)檢測(cè)靜息狀態(tài)下，PD患者與正常對(duì)照之間腦功能ReHo的差異，探討PD患者警覺(jué)功能及腦功能狀態(tài)變化情況，以求為進(jìn)一步探索PD患者的認(rèn)知功能損害奠定基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年10月～2018年4月在廣西壯族自治區(qū)南溪山醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“我院”）確診的PD患者40例為PD組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn)（2016版）》[7];②改良Hoehn-Yahr分級(jí)[8]1～3期;③簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表（MMSE）評(píng)分[9]≥24分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有藥物性濫用病史;②一級(jí)親屬有神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病或精神病史;③帕金森綜合征、帕金森疊加綜合征;④頭部結(jié)構(gòu)磁共振成像（MRI）檢查提示有腦器質(zhì)性病變或有其他嚴(yán)重的系統(tǒng)性疾病。

選取同期于我院體檢合格的健康成人45例為對(duì)照組。所有被試者均為右利手。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)，被試者檢查前均被告知研究?jī)?nèi)容，并簽署知情同意書(shū)。兩組性別、年齡、受教育年限、MMSE評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。

1.2 行為學(xué)研究

1.2.1 注意ANT方法? 所有被試者均進(jìn)行ANT測(cè)試。具體如下：計(jì)算機(jī)屏幕中心可出現(xiàn)如下4種類(lèi)型當(dāng)中的任意1類(lèi)提示：①無(wú)提示：“+”出現(xiàn)在屏幕中央;②中心提示：“*”出現(xiàn)于屏幕中心;③雙重提示：“*”同時(shí)出現(xiàn)在屏幕中央“+”的上、下方;④空間提示：“*”只出現(xiàn)在屏幕中央“+”的上方或下方。其中，“空間提示”暗示即將出現(xiàn)的靶信號(hào)所在的位置。靶信號(hào)是1排5個(gè)箭頭的中間箭頭，→或←。在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，被試者迅速判斷靶信號(hào)箭頭的方向，并立即按壓相應(yīng)的鼠標(biāo)左右鍵。

1.2.2 警覺(jué)網(wǎng)絡(luò)參數(shù)評(píng)定? 根據(jù)ANT設(shè)計(jì)原理[10]，通過(guò)測(cè)量不同狀態(tài)下，靶信號(hào)出現(xiàn)到被試者按鍵的這段時(shí)間，即反應(yīng)時(shí)間（reaction time，RT），來(lái)評(píng)估注意網(wǎng)絡(luò)中警覺(jué)、定向和執(zhí)行控制3個(gè)子網(wǎng)絡(luò)各自的功能。其中，警覺(jué)由固有警覺(jué)和位相性警覺(jué)構(gòu)成，固有警覺(jué)以無(wú)提示的反應(yīng)時(shí)間（RTno-cue）進(jìn)行評(píng)定，位相性警覺(jué)以雙重提示后靶信號(hào)出現(xiàn)的反應(yīng)時(shí)間（RTdouble-cue）進(jìn)行評(píng)定，警覺(jué)網(wǎng)絡(luò)效率=RT無(wú)提示-RT雙重提示。差值越大表明警覺(jué)網(wǎng)絡(luò)的效率越高。

1.3 局部一致性研究

1.3.1 靜息態(tài)功能像掃描? 使用荷蘭Philips公司Achieva 3.0 T超導(dǎo)磁共振掃描儀，掃描前囑受試者放松、塞耳、平靜呼吸、閉目，保持清醒、但盡量不要進(jìn)行思維活動(dòng)，全身保持靜止?fàn)顟B(tài)，固定器固定頭部。rs-fMRI掃描參數(shù)如下：重復(fù)時(shí)間2000 ms，回波時(shí)間30 ms，層厚5 mm，31層橫斷面間隔掃描，層間距1 mm，翻轉(zhuǎn)角90°，掃描視野220 mm×220 mm，掃描時(shí)間360 s。

1.3.2 數(shù)據(jù)預(yù)處理? 在MATLAB平臺(tái)上使用工具包DPARSF（http：//resting-fmri.sourceforge.net）進(jìn)行圖像預(yù)處理。具體步驟如下：首先進(jìn)行時(shí)間層校正和頭動(dòng)校正，將各方向頭動(dòng)平移>2 mm，各方向頭動(dòng)轉(zhuǎn)動(dòng)>2°的數(shù)據(jù)剔除。將最終入組被試者創(chuàng)建模板，使用蒙特利爾神經(jīng)病學(xué)研究所（Montreal Neurological Institute，MNI）標(biāo)準(zhǔn)模板，體素大小3 mm×3 mm×3 mm，標(biāo)準(zhǔn)化過(guò)程中，將頭動(dòng)參數(shù)、腦白質(zhì)信號(hào)、全腦平均信號(hào)以及腦脊液信號(hào)等作為協(xié)變量進(jìn)行回歸分析，以減少上述信號(hào)的干擾。采用3 mm全寬半高的高斯平滑核對(duì)標(biāo)準(zhǔn)化后的功能像進(jìn)行平滑，采用0.01～0.08 Hz頻段對(duì)所有標(biāo)準(zhǔn)化的功能像進(jìn)行濾波、去線性漂移。

1.3.3 數(shù)據(jù)后處理? 采用REST軟件（resting state fMRI dataanalysis toolkit，http：//sourceforgeet/projects/resting-fmri）。計(jì)算出腦內(nèi)每一個(gè)體素與其周?chē)噜忬w素時(shí)間序列的一致性，作為該體素的ReHo值，即該體素的肯德?tīng)柡椭C系數(shù)（Kendall′s coefficient of concordance，KCC）。將每一個(gè)體素的ReHo值除以全腦ReHo的平均值進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理，最終計(jì)算受試者的全腦ReHo值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用百分率表示，采用χ2檢驗(yàn)，相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析。運(yùn)用SPM8軟件將兩組標(biāo)準(zhǔn)化全腦ReHo值進(jìn)行兩樣本t檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組警覺(jué)功能指標(biāo)比較

PD組位相性警覺(jué)RT、固有警覺(jué)RT均較對(duì)照組明顯延長(zhǎng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）;但兩組間警覺(jué)網(wǎng)絡(luò)效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見(jiàn)表2。

2.2 兩組ReHo結(jié)果分析

PD組左側(cè)扣帶回、右側(cè)海馬旁回的ReHo值明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。差異腦區(qū)的具體位置、范圍及t值見(jiàn)圖1（封三）和表3。

2.3 相關(guān)性分析

警覺(jué)網(wǎng)絡(luò)效率與病程呈負(fù)相關(guān)（r = -0.373，P < 0.05），與教育程度（r = 0.217，P > 0.05）、智力情況（r = 0.113，P > 0.05）無(wú)相關(guān)性。

3 討論

“注意”是多項(xiàng)認(rèn)知功能的核心，是獨(dú)立的功能腦網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，由Posner等[3]于1990年首次提出。“注意”可人為地劃分為警覺(jué)、定向和執(zhí)行控制等3個(gè)相互獨(dú)立、功能不同的子功能（子網(wǎng)絡(luò)），各個(gè)子功能有各自特定的神經(jīng)解剖和神經(jīng)生化機(jī)制。“警覺(jué)”功能是“注意”進(jìn)行下一步復(fù)雜選擇的前提[5]，其作用是為了讓大腦更好地接受信息的傳入而使其維持“警戒狀態(tài)”。“警覺(jué)”是各項(xiàng)認(rèn)知功能的基礎(chǔ)，通過(guò)檢測(cè)PD患者的警覺(jué)功能受損情況，可了解患者大腦功能情況，繼而有助于預(yù)先了解患者出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙的可能性。PD主要病變是基底節(jié)的黑質(zhì)、藍(lán)斑及其相應(yīng)神經(jīng)環(huán)路變性，腦內(nèi)多巴胺系統(tǒng)與膽堿系統(tǒng)之間的平衡被打破。藍(lán)斑核包含著主要的去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）能神經(jīng)元，是NE能通路的起源，該部位NE能神經(jīng)元的丟失情況早于且嚴(yán)重于黑質(zhì)-紋狀體多巴胺能神經(jīng)元的丟失[11]。PD患者NE能系統(tǒng)紊亂，可導(dǎo)致警覺(jué)網(wǎng)絡(luò)功能受損，繼而參與了PD的認(rèn)知障礙、睡眠障礙和抑郁癥等非運(yùn)動(dòng)癥狀[12-14]。

本研究中，PD患者中固有警覺(jué)和位相性警覺(jué)時(shí)間明顯長(zhǎng)于對(duì)照組，提示PD患者固有警覺(jué)和位相性警覺(jué)有損害，說(shuō)明PD患者的內(nèi)在覺(jué)醒狀態(tài)以及外界線索刺激后的準(zhǔn)備響應(yīng)能力受損。但是，PD患者的警覺(jué)網(wǎng)絡(luò)效率與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），可能與ANT的檢測(cè)靈敏度不足有關(guān)[15]，也可能是由于“線索提示”提高了患者的警覺(jué)效率[16]。磁共振彌散張量成像研究發(fā)現(xiàn)，PD患者包括上縱束在內(nèi)的多個(gè)區(qū)域的神經(jīng)投射纖維部分各向異性值下降[17]、平均彌散系數(shù)值增高[18]，提示PD患者由于多巴胺耗竭導(dǎo)致神經(jīng)元出現(xiàn)廣泛的結(jié)構(gòu)損害，同時(shí)相應(yīng)的投射纖維出現(xiàn)損害。警覺(jué)網(wǎng)絡(luò)功能與右側(cè)半球的額葉、頂葉、丘腦、腦干網(wǎng)狀上行等結(jié)構(gòu)有關(guān)[19]。PD患者廣泛投射纖維的損害，可導(dǎo)致整個(gè)警覺(jué)網(wǎng)絡(luò)的信息傳導(dǎo)受到影響，從而出現(xiàn)PD患者警覺(jué)功能受損。

在本研究中，PD組右側(cè)海馬旁回和左側(cè)的扣帶回ReHo值低于對(duì)照組，反映出靜息狀態(tài)下，PD患者右側(cè)海馬旁回及左側(cè)扣帶回局部自發(fā)神經(jīng)元活動(dòng)的減弱。目前對(duì)警覺(jué)功能網(wǎng)絡(luò)包含腦區(qū)尚未完全形成統(tǒng)一的觀點(diǎn)和看法。警覺(jué)網(wǎng)絡(luò)功能主要與右側(cè)額葉和頂葉有關(guān)[20]，但是，右邊緣葉、左側(cè)顳葉、腦干等腦區(qū)也參與了警覺(jué)網(wǎng)絡(luò)功能[21]。本研究推測(cè)，海馬旁回與扣帶回可能參與了PD患者的警覺(jué)網(wǎng)絡(luò)功能。

默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)是目前研究較為深入的腦功能網(wǎng)絡(luò)。研究認(rèn)為，默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)參與了高級(jí)認(rèn)知功能的心理活動(dòng)，如內(nèi)省、情景記憶、環(huán)境監(jiān)測(cè)等，它與輕度認(rèn)知功能障礙、Alzheimer病、抑郁癥、癲癇、注意缺陷多動(dòng)障礙等多種神經(jīng)精神疾病密切相關(guān)[22]。PD患者的默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)相關(guān)腦區(qū)未發(fā)現(xiàn)有局部一致性的異常，提示PD患者這兩個(gè)腦區(qū)先于默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)相關(guān)腦區(qū)出現(xiàn)了神經(jīng)元的活動(dòng)異常。這也與本研究中PD患者M(jìn)MSE評(píng)分正常、警覺(jué)功能下降的行為學(xué)結(jié)果相吻合。本研究結(jié)果提示，PD患者的警覺(jué)功能與病程呈負(fù)相關(guān)。PD作為神經(jīng)系統(tǒng)的退行性疾病，在疾病的中后期，隨著神經(jīng)元的丟失，其額葉的兒茶酚胺含量也逐步下降，患者逐漸出現(xiàn)自發(fā)活動(dòng)減少，對(duì)外界變化關(guān)注和興趣下降等。本研究是橫斷面的觀察性研究，樣本量小，PD患者病程變化中功能影像的變化沒(méi)有體現(xiàn)。研究中的部分PD患者服用了抗帕金森藥物，可能會(huì)影響結(jié)果。因此，本研究下一步將擴(kuò)大樣本量的同時(shí)，進(jìn)一步細(xì)分亞組，并進(jìn)行縱向隨訪，結(jié)合PD患者的功能影像、行為學(xué)量表、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)等資料，綜合分析PD患者的腦功能變化規(guī)律。

綜上所述，PD患者出現(xiàn)腦功能的異常，并有警覺(jué)行為學(xué)的損害，且隨著病程進(jìn)展而加重，本研究的結(jié)果為今后進(jìn)一步探索PD患者的認(rèn)知功能損害奠定基礎(chǔ)。

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（收稿日期：2019-11-06? 本文編輯：顧家毓）