銀參膠囊制備工藝參數優化及其中試生產

劉玉明 蔣定文 李珂嫻

[摘要] 目的 對銀參膠囊制備工藝參數進行優化，并中試生產3批樣品。 方法 采用單因素考察法，篩選合適的填充劑、潤滑劑、黏合劑，以混合均勻度、水分含量為考察指標，對混合時間、烘烤溫度、烘烤時間等因素進行優化，得出銀參膠囊的最佳中試制備工藝，并通過3批中試樣品進行驗證。 結果 當選擇32%微晶纖維素作為填充輔料，0.9%硬脂酸鎂作為潤滑劑，95%乙醇為黏合劑時，所制備顆粒具有良好的流動性;總混時間為15 min，烘烤指標為55℃、1.5 h，所制備顆粒流動性能滿足中試生產需要，所制備3批中試產品均符合要求。 結論 該制備工藝簡單，適合于工業化，制得的銀參膠囊外觀光潔美觀，質量符合要求。

[關鍵詞] 工藝;銀參膠囊;刺五加提取物;銀耳提取物

[中圖分類號] R285.5? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2020）03（c）-0107-04

[Abstract] Objective To study the optimization of the technological parameters in preparation process of Yinshen Capsules and 3 batches of samples were produced. Methods Single factor method was used to screen suitable filler， lubricant and adhesive. The mixing uniformity and water content were used as the investigation indexes， the mixing time， baking temperature， baking time and other factors were optimized， and the optimal preparation technology of Yinshen Capsules was obtained， which was verified by three batches of pilot scale production. Results When 32% microcrystalline cellulose was selected as the filler， 0.9% magnesium stearate as the lubricant， and 95% ethanol as the binder， the particles had good fluidity. The total mixing time was 15 min， the baking index was 55℃ and 1.5 h， the particle flow performance of the prepared particles met the requirements of the pilot production， and the three batches of the prepared products all met the requirements. Conclusion The preparation process is simple， suitable for industrialization， the appearance of Yinshen Capsules is bright， clean and beautiful， and the quality meets the requirements.

[Key words] Preparation process; Yinshen Capsules; Acanthopanax senticosus extract; Tremella extract

免疫力低下是海軍部隊常見的癥狀之一，尤其近年來隨著國家海軍戰略由近海防御轉向遠海護衛，海軍軍事訓練和作戰任務繁重，再加在航海特殊作業環境中，天氣炎熱、空氣潮濕，風、濕、熱、邪、噪聲、振動、輻射、有害氣體等綜合影響，使廣大官兵免疫力明顯下降[1]，如何增強部隊官兵免疫力、提高作業能力已成為廣大科研工作者的重要研究課題。“銀參膠囊”是本課題組研制的以刺五加提取物[2-3]、銀耳提取物[4-5]、維生素C[6-7]等為主要成分的一種膠囊。銀參膠囊具有增強免疫力的作用，為了進一步對銀參膠囊進行深入研究與開發，本研究對銀參膠囊的制備工藝進行優化，篩選出最佳的中試生產參數。旨在為銀參膠囊進一步擴大生產和廣泛應用提供穩定可控的中試制備工藝，為該產品保健食品的注冊申報提供實驗資料，也為長期作業在特殊環境中的廣大官兵的健康維護提供新的產品。

1 材料與儀器

1.1 材料

維生素C（山東魯維制藥有限公司，批號：201203601）;硬脂酸鎂（安徽山河藥用輔料股份有限公司，批號：120501）;刺五加提取物（哈爾濱仁皇藥業股份有限公司，批號：20110509）;銀耳提取物（杭州眾芝康菇生物技術有限公司，批號：JC111105）;微晶纖維素（安徽山河藥用輔料股份有限公司，批號：120336）。

1.2 儀器

萬分之一電子天平（上海天平儀器廠，FA1204B）;pH計（上海精密科學儀器有限公司，PHS-3E）;藥物溶出度儀（天津大學精密儀器廠，RCZ-5A）;膠囊劑崩解儀（上海黃海藥檢儀器廠，LB-2D）;分光光度計（上海奧譜勒儀器有限公司，759型）;萬能粉碎機（江陰通達機械有限公司，30B）;濕法混合制粒機（浙江迦南制藥機械廠，LHS-300）;搖擺制粒機（常州至尊機械設備有限公司，YK-160）;料斗混合機（南通貝特機械廠，HLD-2000）;熱風循環烘箱（常州奧凱干燥設備有限公司，CT-C-Ⅱ）;全自動膠囊充填機（北京翰林航宇科技發展有限公司，NJP-3500B）;硬膠囊拋光機（北京翰林航宇科技發展有限公司，PG7000）;鋁塑泡罩包裝機（江南包裝機械有限公司，DPP-250DII）。

2 方法與結果

2.1 輔料的選擇

根據銀參膠囊各組分的特點，為保證灌裝膠囊時有較好的流動性和較快的溶出速度，對常用輔料進行了研究。本研究通過采用硫酸-蒽酮法，對常用輔料硬脂酸鎂、甘露醇、淀粉、CaHPO4、聚乙二醇（PEG）6000、PPVP、低取代羥丙基纖維素（HPC）、微晶纖維素（MCC）、微粉硅膠、PVP等進行了含量測定和篩選，結果顯示微晶纖維素為填充劑、硬脂酸鎂為潤滑劑時，所制備顆粒性狀和流動性最好。因此，最終選用微晶纖維素、硬脂酸鎂為輔料，通過濕法制粒后裝膠囊。

2.2 MCC單因素考察

MCC是一種純凈的天然纖維素解聚產物，常用作填充劑，用于改善粉體的壓縮和成型等性質[8]，穩定性、流動性較好[9]，既能避免膠囊制備過程中易吸濕的特性，且又不影響銀耳多糖的含量測定。因此在單因素考察中，固定處方其他成分用量不變，將MCC用量分別占22%、32%、42%，通過顆粒得率、休止角、吸濕性3個指標，考察MCC用量的影響。當MCC占處方22%時，制備軟材黏性大、幾乎無法制備顆粒，當MCC用量增加至32%時，流動性增強，顆粒得率增多，當至42%時，顆粒得率隨著增加，但細粉較多，因此，本研究最終采用32%MCC為處方最佳用量。見表1。

2.3 硬脂酸鎂單因素考察

硬脂酸鎂主要用作潤滑劑、抗黏劑、助流劑，特別適宜于油類、浸膏類藥物的制粒，制成的顆粒具有很好的流動性[10-11]，為此在銀參膠囊顆粒制備中對硬脂酸鎂的用量進行單因素考察。在單因素考察中，固定處方其他成分用量不變，微晶纖維素用量占32%，硬脂酸鎂用量分別占處方用量的0.6%、0.9%、1.2%，考察其對顆粒得率、休止角、吸濕性的影響。當硬脂酸鎂為0.6%、0.9%、1.2%時，其休止角和吸濕性均符合要求;當硬脂酸鎂為0.9%時，顆粒得率最高為94.8%，因此本實驗中，最終選擇硬脂酸鎂用量0.9%為最佳用量。見表2。

2.4 制粒中乙醇濃度選擇及優化

將各主要成分混合均勻，制備軟材，然后進行制粒。在制粒過程中，乙醇作為常用的潤濕劑[12-13]，醇度對制粒是主要影響因素之一。本研究采用75%、85%、95%、100%的乙醇分別進行制粒。醇度為75%時，黏性很大，結成大塊，且很硬（圖A）;醇度為85%時，黏性略有改善，依舊有少量結塊，且很硬（圖B）;醇度為95%時，呈顆粒狀細粉末，均一，無結塊，為最佳性狀（圖C）;醇度為100%時，很松散，細粉很多（圖D）。在制粒時采用95%乙醇作為黏合劑。

2.5 原料混合工藝參數優化

采用總混物料中的粗多糖含量均勻度作為判斷依據，采用硫酸-蒽酮法測定多糖含量，并確定混合時間，具體過程如下。精密稱取處方量各原料，備齊后，進行混合。設置混合10、15、20 min 3個時間點，在各個時間點，分別在混合物料的不同部位取樣6份，測定粗多糖的含量，計算含量均勻度。同時考慮到產品的生產成本，最終選擇15 min作為總混工藝的混合時間。見表3。

2.6 烘烤參數優化

烘烤目的是在填充膠囊前，將原料水分降至5%以內，以保證原料在膠囊內的完好形態，不采用高溫進行烘烤，烘烤溫度設置在45℃和55℃兩個階段進行考察，烘烤時間設置為1.5、3、4.5 h。結果顯示45℃需要烘烤4.5 h，水分可以降至5%;55℃時需要1.5 h可以使水分降至5%?？紤]到大生產中的能耗及每批次的生產周期不能隔日，因此參數確定為55℃烘烤1.5 h，確保水分含量<5%。

2.7 中試生產

2.7.1 最佳制備工藝? 將所有原料經質量管理部驗收合格，符合原料質量標準，然后移入原料庫備用，根據生產指令領取各個原料，將所領取的各原料分別過100目篩，并按照處方30倍擴大量進行精密稱量，將稱量好的刺五加提取物、銀耳提取物、維生素C、微晶纖維素混合15 min，用適量95%乙醇溶液制軟材，18目篩制粒，55℃干燥1.5 h，使水分控制在5%以下，用40目篩整粒，然后加入處方量硬脂酸鎂，混合均勻。將合格的膠囊內容物依據350 mg/粒的規格，用膠囊填充機填裝膠囊。

2.7.2 3批中試產品? 按最佳優化處方及制備工藝，在具有資質認證的上海麥迪普生物科技有限公司進行中試生產，生產場地符合GMP標準，制劑過程在30萬級潔凈區內進行。中試生產3批銀參膠囊，這3批樣品分別按30倍配方量加4 kg總混顆粒、30倍配方量、30倍配方量放大進行中試生產，3批樣品批號分別為Y12061331、Y12061332、Y12061333，并對產品的外觀、硬度、崩解時間進行考察，3批中試生產數據結果見表4。

3 討論

在中藥復方制劑的研究中，制備工藝研究是現代制劑工藝設計的重要內容[14-17]。在制備工藝研究中，評價指標的選擇關乎制劑工藝的科學合理，對于中藥制劑的質量安全、可控具有重要意義。目前在工藝研究中考察指標主要有理化指標、藥效學指標[18-19]和指紋圖譜指標[20]，在本研究中采用了最常規的顆粒得率[21]、休止角[22]、吸濕性[23]作為考察指標?；旌瞎に嚨难芯繉τ诋a品質量的穩定具有重要意義，本研究為保證物料混合均勻，對總混時間進行了研究。

中試生產具有重要的作用，通過中試生產進一步驗證了在實驗室研究工藝的可行性[24]。本研究中試生產選擇在具有資質認證的上海麥迪普生物科技有限公司，進一步證明銀參膠囊生產工藝的可行，從而為今后擴大生產奠定基礎。中試結果顯示，該工藝方法適合于工業化生產，可操作性強，并以此工藝生產3批銀參膠囊送樣至江蘇省疾控中心進行安全性評價、功能試驗、衛生學、穩定性、功效成分等檢測，各項檢測結果均符合保健食品申報要求。由此可見該生產工藝合理可行。

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（收稿日期：2019-09-20? 本文編輯：劉永巧）