阿帕替尼對40例晚期腫瘤的臨床觀察

徐燕 王勇 相雷 張信強

[摘要]目的研究阿帕替尼對晚期腫瘤的療效及安全性。方法選擇40例二線治療后腫瘤復發、轉移患者，其中胃癌15例，食管癌11例，宮頸癌5例，卵巢癌3例，乳腺癌6例。所有患者均口服阿帕替尼，分析患者的臨床治療效果及毒副反應發生情況。結果治療2個月后，37例患者中完全緩解（CR）1例，部分緩解（PR）13例，疾病穩定（SD）16例，疾病進展（PD）7例，客觀有效率（ORR）為37.8%（14/37），疾病控制率（DCR）為81.1%（30/37）。9例胸水患者中，胸水明顯吸收5例，占比為55.6%;穩定2例，占.比為22.2%;胸水進展2例，占比為22.2%。13例疼痛患者中，9例（69.2%）患者疼痛緩解，減奧施康定量>50%。37例患者骨髓抑制發生情況：白細胞減少24例，血小板下降9例，血紅蛋白下降11例，主要集中在1～2度骨髓抑制。37例患者的主要不良反應包括疲乏、高血壓、手足綜合征、蛋白尿、食欲不振、腹瀉、口腔黏膜炎;其中，高血壓和疲乏均為21例（56.8%），手足綜合征12例（32.4%），蛋白尿和食欲不振均為11例（29.7%），腹瀉9例（24.3%），口腔黏膜炎7例（18.9%）。結論阿帕替尼對二線治療后腫瘤復發、轉移患者的治療效果較好，能顯著緩解患者的疼痛，促進胸腹水吸收，提高患者生活質量，延長患者的生命，且不良反應較少，具有較高的安全性，值得廣泛應用于臨床。

[關鍵詞]阿帕替尼;晚期腫瘤;療效;安全性

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2020.05.066

隨著人們生活質量的提高及生活方式的改變，腫瘤的發病率在逐年上升，惡性腫瘤作為一種多基因疾病，影響著患者的身體健康與生活質量，亦對患者的生命安全造成了較大的威脅[1]，目前，胃癌、食管癌、宮頸癌、卵巢癌及乳腺癌等惡性腫瘤均成為造成患者死亡的主要疾病，在臨床上受到了高度的重視。目前晚期腫瘤患者是縣級醫院腫瘤科常見的住院患者，占本科收治患者的25%左右。腫瘤早期可通過藥物、化療、手術等方法對疾病進行有效控制，而在腫瘤晚期可選擇的藥物及治療的手段均受到一定限制，患者多承受于較大的痛苦之中，在未能及時進行干預的情況下，患者的生存期會顯著縮短，一般中位生存期會<4個月，致死率較高，且大多治療方法的效果較差，預后效果不理想，嚴重影響著患者的生活質量。隨著醫學技術的不斷進步與人們研究的不斷深人，采用靶向藥物對晚期腫瘤患者進行治療的手段逐漸被臨床重視起來，腫瘤作為一種發生機制與血管生成聯系密切的疾病，通過對其誘導血管新生的信號通路受體，即血管內皮細胞生長因子（VEGF）/血管內皮細胞生長因子受體（VEGFR），以及血管內皮生長因子等關鍵性靶點進行調控，以阻斷腫瘤血管的新生，可顯著抑制腫瘤的擴散，對病情進行控制，從而緩解患者的痛苦，延長患者的生命[2]，其中，阿帕替尼作為一種自主知識產權新藥，在晚期胃癌中的應用療效取得了較好的效果，給了臨床一些啟迪，本文對本院近4年來阿帕替尼用于晚期腫瘤的臨床治療效果進行分析，現報告如下。

1資料與方法

1.1一般資料選取2015年6月～2018年12月本院收治的40例晚期腫瘤患者作為研究對象，其中男27例，女13例;年齡33～69歲，中位年齡56.3歲;其中胃癌15例，食管癌11例，宮頸癌5例，卵巢癌3例，乳腺癌6例。納人標準：患者均有明確的病理診斷，經過自身腫瘤二線化療后的轉移復發;均無其他系統性疾病、先天性免疫缺陷性疾病、精神類疾病等;均可與工作人員正常交流溝通，具有完整的臨床研究數據;所有患者體力狀況美國東部腫瘤協作組（ECOG）評分<2分，預計生存>3個月;均告知阿帕替尼非適應證用藥、診療過程疾病進展等，納人的患者均簽訂了知情同意書，為自愿參與。

1.2治療方法所有患者在治療開始前詳細詢問有無高血壓、腎臟病史、有無活動性出血及過敏史等，若患者有高血壓，則給予降壓藥對血壓進行控制，并定時進行血壓監測，4次/d，及時對血壓進行記錄;定期對患者進行血常規檢查、尿常規檢查、肝腎功能檢查、血糖水平檢查，監測心電圖，并使用B超進行胸、腹水的測量，給予患者胸+全腹增強CT檢查，記錄檢查結果的變化。給予患者甲磺酸阿帕替尼（商品名：艾坦;江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20140103），口服給藥，500mg/次，1次/d，連續給藥4周為1個療程，若患者發生不耐受反應，或患者腫瘤病灶出現進展，則停止給藥，可于患者不良反應消失后繼續用藥，并可依據實際情況對藥量進行調整[3]。連續治療2個月。

1.3觀察指標及判定標準統計分析患者的臨床治療效果及毒副反應發生情況。采用實體腫瘤的療效評價標準1.1版（RECIST1.1）評估臨床治療效果，完全緩解：患者癥狀均消失，無目標病灶，所有病理性淋巴結均顯示短軸值>10mm;部分緩解：患者癥狀好轉，目標病灶的短軸值之和減少>30%;疾病穩定：患者癥狀無變化，處于部分緩解與疾病進展之間;疾病進展：患者癥狀無好轉，目標病灶的短軸值之和增加20%以上或有新病灶出現。客觀有效率=（完全緩解+部分緩解）/總例數x100%，疾病控制率=（完全緩解+部分緩解+疾病穩定）/總例數x100%。毒副反應按世界衛生組織（WHO）抗癌藥物毒性標準進行評價[4]，主要包括疲乏、高血壓、手足綜合征、蛋白尿、食欲不振、腹瀉、口腔黏膜炎等。

2結果

2.1療效治療2個月后，37例患者中完全緩解1例、部分緩解13例、疾病穩定16例、疾病進展7例，客觀有效率為37.8%（14/37），疾病控制率為81.1%（30/37）。9例胸水患者中，胸水明顯吸收5例，占比為55.6%;穩定2例，占比為22.2%;胸水進展2例，占比為22.2%。13例疼痛患者中，9例（69.2%）患者疼痛緩解，減奧施康定量>50%。

2.2毒副反應37例患者骨髓抑制發生情況：白細胞減少24例，血小板下降9例，血紅蛋白下降11例，主要集中在1～2度骨髓抑制。見表1。37例患者的主要不良反應包括疲乏、高血壓、手足綜合征、蛋白尿、食欲不振、腹瀉、口腔黏膜炎;其中，高血壓和疲乏均為21例（56.8%），手足綜合征12例（32.4%），蛋白尿和食欲不振均為11例（29.7%），腹瀉9例（24.3%），口腔黏膜炎7例（18.9%）。見表2。

3討論

晚期腫瘤是縣級綜合醫院腫瘤科常見收治患者，在本科占收治患者總數25%左右，由于病期晚且多數都經過多方案、多療程治療，患者的一般狀況比較差，細胞毒性治療的耐受性下降較多，常規治療手段，包括手術、化療、放療等均難以取得理想效果，因此臨床迫切需要一種有效的藥物對晚期腫瘤患者進行治療，以控制患者的病情，延長患者的生命[5，6]。選擇2015年6月～2018年12月本科40例二線治療后腫瘤復發轉移患者，均為不能耐受化療或拒絕接受化療的患者，給予甲磺酸阿帕替尼500mg/次口服，1次/d。

甲磺酸阿帕替尼（艾坦）是恒瑞公司具有自主知識產權作用于小分子酪氨酸激酶受體，對血管內皮細胞生長因子受體2（VEGFR2）具有高度選擇性，VEDFR2在血管內皮激活的下游效應包括細胞增殖、遷移、通透性和生存，在血管的發生和生成中起首要作用，而阿帕替尼在于VEDFR2進行結合后可有效阻斷VEGF與VEDFR2的結合，從而阻止VEDFR2的自動磷酸化，并可對c-Sre、c-Kit等氨酸激酶活性小分子的水平，阻滯相關信號傳導的發生，從而抑制腫瘤血管的生成，且患者的耐受性較好，臨床研究表明不良反應發生率較低，臨床療效較高[7-10]。本文中阿帕替尼劑量的選擇：考慮到750mg時患者的耐受性下降，且臨床也觀察到250mg對有些患者也有效，耐受性好，所以，本文選擇的治療劑量為500mg。

本次研究結果顯示：治療2個月后，37例患者中完全緩解1例，部分緩解13例，疾病穩定16例，疾病進展7例，客觀有效率為37.8%（14/37），疾病控制率為81.1%（30/37）。9例胸水患者中，胸水明顯吸收5例，占比為55.6%;穩定2例，占比為22.2%;胸水進展2例，占比為22.2%。13例疼痛患者中，9例（69.2%）患者疼痛緩解，減奧施康定量>50%。安全性方面：口服阿帕替尼500mg，出現骨髓抑制37例，其中白細胞減少24例（64.9%），主要集中在1～2度為23例，有1例為4度，給予GCF0.3～0.6mg皮下注射QD在短時間內均能回升，血小板下降9例（33.3%），血紅蛋白下降11例（40.7%），分別給予血小板生成素（TPO），促紅細胞生成素（EPO）治療改善，白細胞減少、血小板下降、血紅蛋白下降三者有重疊，治療過程中均未因骨髓抑制而停用阿帕替尼治療。高血壓21例（56.8%），1～2度18例，3～4度3例，給予低鈉飲食，降血壓治療后穩定;如果3～4度高血壓不能控制，可以減量阿帕替尼為250mg。蛋白尿11例（29.7%），3～4度2例;腹瀉9例（3.3%），3～4度1例，經對癥支持、調節水、電解質治療，癥狀大多改善，癥狀不改善減量阿帕替尼為250mg。疲乏21例（56.7%），3～4度2例;食欲不振11例（40.7%），退出評價的3例患者中有1例為4級疲乏，2例為食欲嚴重下降。手足綜合征12例（44.4%），口腔黏膜炎7例（25.9%）給予蘇打水漱口，對癥等處理，癥狀均可緩解[11，12]。

阿帕替尼2014年10月胃癌適應證獲批上市，國內多個中心對晚期肺癌、食管癌、乳腺癌、宮頸癌和卵巢腫瘤等進行了廣泛的研究，本科結合實際，對一些晚期、不適合或不愿意行細胞毒性治療的患者進行口服阿帕替尼小樣本的研究，作者發現阿帕替尼對這些晚期患者仍有相當的療效，并可提高這些患者生活質量，減輕痛苦。不良反應遠低于細胞毒性藥物，安全性與同類靶向藥物相當，多數不良事件可預期、可耐受、可控制，具有進行深化研究的價值。

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[收稿日期：2019-11-15]