二甲雙胍聯合放化療應用于局部晚期非小細胞肺癌患者的療效研究

郭君蘭，朱 冰，鄭 一，王燕霞，溫艷艷，王洪海

(安陽市腫瘤醫院(河南科技大學第四附屬醫院)，安陽 455000)

肺癌是全球常見惡性腫瘤疾病之一，非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)是肺癌的一種類型，其患者比例占肺癌的80%～85%。隨著空氣污染與環境惡化加劇，其發病率和死亡率都呈上升趨勢[1]。NSCLC臨床確診時多為晚期，一般無法進行手術治療，放化療成為延長患者生存期的唯一治療手段。調強放療是在三維適形放療基礎上發展的放療技術，可調控靶病灶照射劑量與照射強度，同時可減少對正常組織影響[2]。二甲雙胍屬于雙胍類藥物，主要用于糖尿病治療。研究發現，二甲雙胍能抑制腫瘤細胞生長，提高放化療藥物的敏感性[3]。因此，本研究旨在探討二甲雙胍聯合同步放化療對NSCLC患者近期療效、不良反應及生存時間的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2015年5月～2017年5月本院腫瘤科收治的120例NSCLC患者作為研究對象，參照隨機數字表法分為試驗組(n=60)和對照組(n=60)，對照組采用調強放療聯合TP方案化療，試驗組在對照組基礎上加二甲雙胍化療治療。研究方案經本院倫理委員會審核批準。所有受試者及家屬均了解本研究的目的和方法，自愿參與，并簽署知情同意書。

納入標準：① 經組織學確診為NSCLC。② 均為Ⅲ～Ⅳ期患者。③ 預計生存時間大于3個月。④ 入組患者均未發現表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)、間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)突變。

排除標準：① 入組前有放化療史者。② 有放化療禁忌證者。③ 對本研究所用藥物過敏者。④ 合并嚴重心、肺、腎等臟器功能障礙者。⑤ 合并凝血功能障礙者。⑥ 血常規、心電圖檢查異常者。⑦ 精神疾病和認知功能障礙者。⑧ 合并糖尿病者。

試驗組男性41例，女性19例；年齡35～75(54.65±6.15)歲；腫瘤分期：Ⅲ期49例，Ⅳ期11例；腫瘤類型：腺癌32例，鱗狀細胞癌18例，其他10例。對照組男性41例，女性19例；年齡37～78(56.24±5.33)歲；腫瘤分期：Ⅲ期47例，Ⅳ期13例；腫瘤類型：腺癌34例，鱗狀細胞癌17例，其他9例。兩組受試者性別、年齡、腫瘤分期及種類等一般資料比較，無統計學差異。所有患者均進行1年隨訪，隨訪截止時間為2018年5月。兩組均未出現脫落病例，對照組和試驗組實際入組例數均為60例。

1.2 治療方法

對照組實施同步放化療：① 調強放療：患者取仰臥位于CT模擬機上體膜固定，增強CT掃描，每層掃描間距3 mm，由主治醫師勾畫靶區，擬定放療方案，放療劑量60～66 Gy/30～33 F，200 cGy/次，1次/天，5次/周，連續6周。② TP方案化療：放射治療d 1，給予紫杉醇注射液(廠家：海口市制藥廠有限公司，規格：30 mg/5 ml，批次：20150414)150 mg/m2靜脈注射；d1～3給予注射用順鉑(廠家：通化茂祥制藥有限公司，規格：20 mg，批次：20140506)30 mg/m2靜脈注射；以21天為1個周期，兩組治療2個周期。紫杉醇治療前12 h與6 h分別口服醋酸地塞米松片(廠家：天津藥業集團新鄭股份有限公司，規格：0.75 mg，批次：20150304)10 mg，治療前30 min時肌內注射鹽酸異丙嗪注射液(廠家：天津藥業集團新鄭股份有限公司，規格：50 mg/2 ml，批次：20150303)25 mg及西咪替丁(廠家：湖南天鑫藥業有限公司，規格：0.2 g/2 ml，批次：20150210)300 mg。同時，于化療期間給予患者抑酸、鎮吐、營養支持等治療。

試驗組治療：在對照組基礎上加用二甲雙胍治療，放射治療d1起，口服二甲雙胍片(廠家：重慶科瑞南海制藥有限責任公司，規格：0.5 g/片，批次：20150903)，0.5 g/次，2次/天，每周增服0.5 g，直至1 g/次，2次/天，連續6周。

1.3 療效評價標準

療效評價參照實體瘤療效評價標準[4]。完全緩解(CR)：腫瘤完全消失，無復發、無轉移持續4周以上。部分緩解(PR)：腫瘤消退>50%以上。穩定(SD)：腫瘤消退<50%或增大<25%。進展(PD)：腫瘤增大>25%或有新病灶出現。總有效率=(完全緩解 + 部分緩解)/總例數 × 100%。

1.4 觀察指標

① 觀察兩組患者治療后臨床療效。② 觀察兩組不良反應發生情況，包括消化道反應、放射性肺炎、放射性食管炎、骨髓抑制、皮膚疾病等。③ 觀察兩組患者隨訪1年后生存時間。

1.5 統計學分析

采用SPSS 19.0統計軟件處理研究數據。計數資料及率的比較采用χ2檢驗，采用Kaplan-Meier法來衡量生存時間。P<0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 近期療效

試驗組PD明顯低于對照組(P<0.05)，總有效率明顯高于對照組(P<0.05)，而兩組CR、PR、SD比較無統計學差異，見表1。

2.2 不良反應

試驗組和對照組各不良反應發生率比較差異無統計學意義，見表2。

表1 兩組患者近期療效比較 n=60，n(%)

表2 兩組患者不良反應比較 n=60，n(%)

2.3 生存時間

試驗組患者中位生存時間為10.831個月(95%CI為10.335～11.327個月)，生存率為61.67%；對照組患者中位生存時間為9.641個月(95%CI為8.951～10.332個月)，生存率為40.00%。兩組患者中位生存時間、生存率比較有統計學差異(χ2=21.264，P=0.000；2=5.635，P=0.018)，見圖1。

圖1 兩組患者生存時間比較

3 討論

NSCLC是世界范圍內臨床常見高發病率、高死亡率惡性腫瘤疾病之一，NSCLC發病早期確診可采用手術根除術治療，但臨床確診時40%～50%為Ⅲ～Ⅳ期，發展為局部晚期或晚期，主要采用放化療綜合治療。但近年研究顯示，常規放療治療效果不理想，5年生存率低，患者不良反應大；單一化療藥物治療也存在治療效果不佳現象[5]。

調強放療是目前治療惡性腫瘤較先進技術，其是在三維適形放療基礎上改善而來，三維適形放療能在三維方向上使靶區形狀體積與射線劑量體積一致，提高靶區照射量，降低健康組織照射劑量。調強放療不僅具備三維放療的特點，同時還能調整靶區適形與劑量強度，優化劑量強度調整，提高NSCLC局部控制率和遠處轉移率。但單一調強放療治療NSCLC晚期5年生存率仍較低，約為19%。有研究報道，調強放療聯合紫杉醇治療NSCLC的腫瘤控制率和臨床療效較好[6-7]。

二甲雙胍是臨床常用降糖藥物，主要用于治療2型糖尿病。但研究發現，二甲雙胍對肺癌、胃癌、胰腺癌等多種類型腫瘤細胞有抑制作用，同時還能增強腫瘤病灶放射治療與化療藥物敏感性，促使化療藥物耐藥性逆轉，提高臨床療效[8-9]。

本研究結果顯示，試驗組PD明顯低于對照組，總有效率明顯高于對照組，而兩組CR、PR、SD比較差異無統計學意義，這與李丹明等[10]研究結果基本相似，提示采用二甲雙胍聯合同步放化療治療NSCLC有臨床療效。兩組各不良反應發生率比較無統計學差異，這與Rossi等[11]研究結果基本相一致，提示二甲雙胍聯合同步放化療治療NSCLC不會增加藥物毒副作用，患者均可耐受。此外結果還顯示，試驗組患者中位生存時間為10.831個月，生存率為61.67%；對照組患者中位生存時間為9.641個月，生存率為40.00%。兩組患者中位生存時間、生存率比較有統計學差異，與熊德明等[12]研究結果基本相符，提示二甲雙胍聯合同步放化療治療NSCLC能延長患者的生存時間。

綜上所述，本研究通過二甲雙胍聯合同步放化療治療NSCLC患者療效觀察顯示，二者聯合治療NSCLC臨床療效好，不良反應輕，患者耐受性好，可延長患者生存時間，對臨床治療NSCLC具有一定參考價值。