阿替普酶聯(lián)合阿加曲班治療急性腦梗死患者的臨床療效觀察

劉 丹，高立功，譚文剛

(駐馬店市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，駐馬店 463000)

急性腦梗死(又稱急性缺血性腦卒中，acute cerebral infarction)是常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如果不及時(shí)治療，可能會(huì)引起嚴(yán)重的神經(jīng)功能缺損。急性腦梗死的病死率及致殘率較高[1],恢復(fù)過程緩慢，并發(fā)癥棘手，給家庭和社會(huì)造成沉重負(fù)擔(dān)[2]。近年來隨著靜脈溶栓研究的進(jìn)展，急性腦梗死的病死率及致殘率有所降低。但是，臨床上靜脈溶栓后即刻神經(jīng)功能缺損癥狀出現(xiàn)好轉(zhuǎn)但24 h內(nèi)癥狀再次加重的患者日益增多[3-4]。本研究旨在探討減少靜脈溶栓后癥狀反復(fù)的治療方法，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：選擇我院2017年2月～2019年9月收治的急性腦梗死患者為研究對(duì)象，納入對(duì)象均符合《中國(guó)缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級(jí)預(yù)防指南2010年》的診斷標(biāo)準(zhǔn)，入組患者均經(jīng)頭顱CT或MRI證實(shí)有腦梗死病灶。入組108例患者，發(fā)病時(shí)間均為4.5 h以內(nèi)，其中合并糖尿病患者34例，合并高血壓病患者41例，合并心房顫動(dòng)患者26例，中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎患者12例，合并卵圓孔未閉患者6例，不明原因9例。入組患者均知情同意。

排除標(biāo)準(zhǔn)：① 既往有顱內(nèi)出血病史者。② 近3個(gè)月有頭顱外傷史、大面積腦梗死或心肌梗死病史，且遺留嚴(yán)重神經(jīng)功能缺損者。③ 近3周內(nèi)有胃腸或泌尿系統(tǒng)出血者。④ 近2周內(nèi)進(jìn)行過大型外科手術(shù)者。⑤ 近1周內(nèi)有不可壓迫部位的動(dòng)脈穿刺者。⑥ 嚴(yán)重心、腎、肝功能不全或嚴(yán)重糖尿病如酮癥酸中毒或高滲性昏迷患者。⑦ 已經(jīng)或目前正在口服抗凝藥，且國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值>1.5。⑧ 48 h內(nèi)接受過肝素化治療(活化部分凝血酶時(shí)間超出正常范圍)。⑨ 血小板<80×109/L。血糖<2.7 mmol/L。血壓：收縮壓>180 mmHg，舒張壓>110 mmHg者。對(duì)rt-PA及阿加曲班過敏者。梗死最大面直徑>3 cm及查體考慮大血管梗死者。研究過程中入組患者因各種自身原因要求退出者。

1.2 研究流程

入組患者108例，男性60例，女性48例；年齡52～81歲，平均(67.1±3.9)歲。隨機(jī)分為研究組50例：男性26例，女性24例，NIHSS評(píng)分(14.7±4.1)分，Barthel指數(shù)評(píng)分(40.8±6.3)分，其中合并糖尿病者16例，合并高血壓病者22例，合并心房顫動(dòng)者12例。對(duì)照組58例，男性30例，女性28例，NIHSS評(píng)分(15.1±3.9)分，Barthel指數(shù)評(píng)分(42.7±5.4)分，其中合并糖尿病患者18例，合并高血壓病患者19例，合并心房顫動(dòng)患者14例。兩組患者年齡、既往病史、性別、入院時(shí)NIHSS評(píng)分及Barthel指數(shù)評(píng)分基礎(chǔ)值比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

入組患者均在時(shí)間窗內(nèi)給予阿替普酶(rt-PA，廠家：德國(guó)勃林格殷格翰制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字20110051)靜脈溶栓治療。年齡52～80歲者給予0.9 mg/kg，年齡80歲以上者給予0.6 mg/kg，總量不超過90 mg，將總劑量10%的rt-PA在1 min內(nèi)緩慢靜脈注射，剩余90%總劑量1 h微量泵泵入。研究組在靜脈溶栓24 h后，在抗血小板、強(qiáng)化他汀、活血化瘀常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，發(fā)病24～48 h時(shí)間段內(nèi)給予阿加曲班(商品名：麥洛暢，廠家：山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20193263)60 mg/d治療，48 h～d8給予20 mg/d阿加曲班治療，分為10 mg/d加入250 ml生理鹽水內(nèi)，每天兩次靜脈滴注，總滴注時(shí)間1 h，治療時(shí)間7天(患者發(fā)病d8，當(dāng)天評(píng)估NIHSS評(píng)分及Barthel指數(shù)評(píng)分)。對(duì)照組僅采用常規(guī)治療，給予拜阿司匹林100 mg/d，阿托伐他汀鈣片劑量為40 mg/d，給予胞二磷膽堿0.5 g/d靜脈滴注改善腦代謝，適當(dāng)擴(kuò)容。根據(jù)《中國(guó)缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級(jí)預(yù)防指南2010年》的診斷標(biāo)準(zhǔn)控制血壓、血糖，阿加曲班治療1周后兩組均采用等劑量拜阿司匹林、阿托伐他汀，控制血壓和血糖。分別觀察兩組患者1周、1個(gè)月及3個(gè)月時(shí)的NIHSS及日常生活能力量表(ADL)評(píng)分變化情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 NIHSS評(píng)分

兩組治療1周時(shí)NIHSS評(píng)分比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.01)；研究組治療1個(gè)月時(shí)NIHSS評(píng)分與1周時(shí)比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.01)；研究組治療3個(gè)月時(shí)NIHSS評(píng)分與同時(shí)期對(duì)照組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。見表1。

2.2 Barthel指數(shù)評(píng)分

兩組治療1周時(shí)Barthel指數(shù)評(píng)分比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；研究組治療1個(gè)月及3個(gè)月時(shí)Barthel指數(shù)評(píng)分與1周時(shí)比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.01)；研究組治療3個(gè)月時(shí)Barthel指數(shù)評(píng)分與同時(shí)期對(duì)照組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.01)。見表2。

表1 兩組患者NIHSS評(píng)分比較

組別例數(shù)NIHSS評(píng)分治療1周治療1個(gè)月治療3個(gè)月χ2/t值P值研究組5011.5±2.7b9.6±3.8ab5.2±3.6a5.760.001對(duì)照組5816.2±2.212.5±4.7a6.6±3.1a3.920.008t值4.623.933.21P值0.0010.0080.062

同組內(nèi)與治療1周時(shí)比較，a：P<0.01；同時(shí)期組間比較，b：P<0.01

表2 兩組患者Barthel指數(shù)評(píng)分比較

組別例數(shù)Barthel指數(shù)評(píng)分治療1周治療1個(gè)月治療3個(gè)月χ2/t值P值研究組50 55.5±4.2 75.7±2.9ab 95.3±4.2ab6.970.000治療組5850.2±3.8 65.4±3.8a80.8±5.4a5.670.001t值0.987.94 6.32P值1.560 0.000 0.000

同組內(nèi)與治療1周時(shí)比較，a：P<0.01；同時(shí)期與對(duì)照組比較，b：P<0.01

2.3 死亡及并發(fā)癥

研究組50例患者死亡6例，死亡率為12%；鼻出血6例；牙齦出血12例；腦出血1例，占比2%。對(duì)照組58例患者死亡5例，主要死亡原因?yàn)楹喜Y，死亡率為8.62%；鼻出血9例；牙齦出血14例；腦出血1例，占比1.7%。兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

急性腦梗死具有發(fā)病突然、進(jìn)展快、病死率及致殘率高、預(yù)后差等臨床特點(diǎn)，發(fā)病后如未及時(shí)救治，大面積腦梗死病死率可高達(dá)40%～80%[5]。急診靜脈溶栓是目前缺血性腦血管病急性期最直接、最有效、相對(duì)簡(jiǎn)單的治療方法[6]。由于腦梗死病因?qū)W復(fù)雜[7]，分型不一，在臨床上常見靜脈溶栓后即刻癥狀緩解，但24 h內(nèi)患者神經(jīng)功能缺損癥狀再次加重。本研究探討了減少靜脈溶栓后這種臨床現(xiàn)象發(fā)生的治療方法。

rt-PA是一種血栓溶解藥，主要藥效成分是糖蛋白，臨床中常作為一種纖溶酶原激活使用。rt-PA較尿激酶具有較強(qiáng)的親和纖維蛋白的能力，特異性強(qiáng)，可高效激活血栓中的纖溶酶原[8]，防止系統(tǒng)性纖維蛋白溶解發(fā)生。

阿加曲班(argatroban anhydrous)為抗凝血藥，臨床上主要用于改善發(fā)病48 h內(nèi)的缺血性腦梗死急性期患者的運(yùn)動(dòng)麻痹等神經(jīng)癥狀和日常活動(dòng)(飲食、步行、起立、坐位保持等)。

本研究中，靜脈溶栓后聯(lián)合應(yīng)用阿加曲班，常見的并發(fā)癥為出血，包括鼻出血、牙齦出血、消化道出血、腦出血，發(fā)生率兩組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，考慮可能因樣本量較小。再者，本研究中，80歲以上的急性腦梗死患者的rt-PA劑量相對(duì)偏小，梗死灶面積相對(duì)較小。由于出血病例數(shù)相對(duì)較少，可能的病理學(xué)機(jī)制尚不清楚。對(duì)于靜脈溶栓后神經(jīng)功能缺損癥狀加重的患者，應(yīng)用rt-PA后24 h給予阿加曲班治療，可能的病理學(xué)機(jī)制為通過凝血酶失活和對(duì)血管內(nèi)皮發(fā)揮抗凝作用來促進(jìn)血管再通[9]或維持已經(jīng)再通血管，但目前國(guó)際上文獻(xiàn)報(bào)道的阿加曲班用量暫無一致性標(biāo)準(zhǔn)，有待我們加大樣本量對(duì)比研究不同劑量阿加曲班的作用。

本研究結(jié)果顯示，靜脈溶栓后給予阿加曲班治療+常規(guī)治療的研究組與靜脈溶栓后僅給予常規(guī)治療的對(duì)照組相比，在阿加曲班治療1周時(shí)，研究組神經(jīng)功能缺損癥狀的改善明顯優(yōu)于對(duì)照組。這與Barrcto等[10]的研究結(jié)果一致。考慮人種原因，本研究中阿加曲班總劑量與Barrcto等研究的總劑量相比較低。兩組在治療3個(gè)月時(shí)差異不大，考慮后期患者可能經(jīng)過強(qiáng)化他汀、康復(fù)治療等一系列治療措施改善了神經(jīng)功能缺損。綜上，靜脈溶栓后24 h內(nèi)應(yīng)用阿加曲班對(duì)改善患者早期臨床癥狀可能是有益的。