血清D-二聚體作為尿路感染患兒急性腎盂腎炎的生物標(biāo)志物研究

張 燕，張少利，楊 明，熊會(huì)玲

(河南省直第三人民醫(yī)院，鄭州 450000)

尿路感染(urinary tract infection，UTI)是發(fā)熱兒童最常見(jiàn)的嚴(yán)重細(xì)菌感染，在我國(guó)，小兒尿路感染的患病率達(dá)到3%～5%，其中女孩患病率(6.6%)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于男孩(1.8%)[1-3]。首次UTI后6～12個(gè)月內(nèi)高達(dá)30%的嬰兒及兒童經(jīng)歷反復(fù)UTI[4]，且其中74%[1]患兒伴有膀胱輸尿管反流(vesicoureteric reflux，VUR)，這些因素又容易引起對(duì)腎臟的損害，可能涉及腎實(shí)質(zhì)感染如急性腎盂腎炎(acute pyelonephritis，APN)、腎小球?yàn)V過(guò)率受損等[2,5]。長(zhǎng)期以來(lái)，對(duì)于APN的診斷主要依賴(lài)于一些非特異性的指標(biāo)，如發(fā)熱、血液C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)升高等[6]，99Tcm-二巰基丁二酸(Dimercaptosuccinic acid，DMSA)顯像被認(rèn)為是急性感染期間腎盂腎炎和由感染留下的晚期腎瘢痕的影像學(xué)診斷金標(biāo)準(zhǔn)[6-8]。然而，DMSA顯像也存在一些缺點(diǎn)，如醫(yī)院不易獲取、存在輻射、靈敏度較低[6]等。美國(guó)兒科學(xué)會(huì)UTI指南也不建議將其作為發(fā)熱UTI嬰兒常規(guī)評(píng)估的一部分[9]。眾所周知，D-二聚體是纖維蛋白形成和降解的標(biāo)志，是檢測(cè)凝血系統(tǒng)激活的最常用的臨床試驗(yàn)，心肌梗死、感染及組織壞死等均可導(dǎo)致D-二聚體升高[10]。UTI患兒APN的及時(shí)診斷和治療對(duì)于預(yù)防UTI復(fù)發(fā)、腎瘢痕形成及改善預(yù)后具有重要作用[2,11]。因此，本研究探討血清D-二聚體作為生物標(biāo)志物在診斷UTI患兒APN和預(yù)測(cè)膀胱輸尿管反流(VUR)中的價(jià)值，并與其他炎癥標(biāo)志物進(jìn)行了比較，為臨床的早期診斷及治療提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

收集2015年1月至2018年1月在我院腎內(nèi)科、兒科等收治的242例發(fā)熱性尿路感染的患兒臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：① 患兒年齡≤2歲；② 患兒滿(mǎn)足UTI的診斷(發(fā)熱≥38℃，尿細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性等)[2,12]；③ 行影像學(xué)檢查確診APN患兒。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 入院前使用過(guò)抗生素治療的患兒；② 合并肺炎、腦膜炎等其他嚴(yán)重病癥患兒；③ 合并慢性腎炎、腎衰竭等腎功能疾病者；④ 患兒資料信息不全面者。經(jīng)篩查本研究中APN患兒93例，男37例，女56例；UTI患兒103例，男41例，女62例。

1.2 檢測(cè)方法及指標(biāo)

患兒的住院資料和實(shí)驗(yàn)室信息由病例資料獲取，包括血紅蛋白(hemoglobin，Hb)、白細(xì)胞(white blood cell，WBC)計(jì)數(shù)、血小板、紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)和D-二聚體等指標(biāo)。

所有嬰兒均用腎DMSA掃描(儀器為長(zhǎng)城牌GZA，DMSA標(biāo)記率≥95%；用藥劑量按體質(zhì)量3.7 MBq/kg，范圍為最小劑量18～185 MBq[6])和排泄性膀胱尿路造影(micturating cystourethrography，MCU)等影像學(xué)檢查進(jìn)行評(píng)估以確診患兒出現(xiàn)急性腎盂腎炎和VUR異常情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒生化指標(biāo)分析

本研究共納入患兒196例，其中確診為APN患兒93例。結(jié)果可見(jiàn)，APN患兒的WBC、ESR、CRP、D-二聚體以及VUR異常率高于僅尿路感染患兒(P<0.05)，見(jiàn)表1。

出現(xiàn)VUR異常患兒的WBC和D-二聚體均高于未出現(xiàn)VUR異常的患兒 (P<0.05)，見(jiàn)表2。

表1 有無(wú)APN患兒的生化指標(biāo)比較分析

表2 有無(wú)VUR患兒的生化指標(biāo)比較分析

2.2 D-二聚體與其他炎癥指標(biāo)相關(guān)性分析

D-二聚體與ESR和CRP指標(biāo)呈正相關(guān)(r=0.281和0.340，P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 D-二聚體與APN指標(biāo)相關(guān)性分析

2.3 D-二聚體應(yīng)用對(duì)患兒APN和VUR預(yù)測(cè)分析

采用ROC曲線分析D-二聚體對(duì)患兒APN和VUR的預(yù)測(cè)價(jià)值，D-二聚體對(duì)于患兒APN預(yù)測(cè)的曲線下面積(area under the cure，AUC)為0.786，靈敏度87.7%，特異度79.6%； CRP、ESR和WBC的AUC分別為0.813、0.695和0.721，見(jiàn)表4。

D-二聚體對(duì)于患兒VUR預(yù)測(cè)的AUC為0.732，靈敏度87.9%，特異度81.2%； CRP、ESR和WBC的AUC分別為0.680、0.537和0.616，見(jiàn)表4。

表4 D-二聚體和其他標(biāo)志物預(yù)測(cè)APN/VUR結(jié)果

2.4 預(yù)測(cè)APN和VUR異常的指標(biāo)分析

采用多重logistic回歸分析生物學(xué)指標(biāo)對(duì)APN和VUR異常的影響可見(jiàn)，D-二聚體(OR=1.007，P=0.002)是VUR異常的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；而D-二聚體(OR=1.004，P=0.021)與CRP(OR=1.006，P<0.001)是APN異常的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表5。

表5 APN和VUR異常預(yù)測(cè)指標(biāo)logistic回歸分析

3 討論

UTI在2歲以下兒童中發(fā)病率最高[2,3]，每年新確診的UTI患兒占到總兒童2.4%～2.8%[2,13]，僅急性腎盂腎炎患兒住院治療費(fèi)用高達(dá)180億美元/年[13]。但當(dāng)急性腎盂腎炎的全身感染癥狀突出而尿路局部癥狀不明顯時(shí)，易與發(fā)熱性疾患如瘧疾、傷寒、敗血癥等混淆，誤診病例高達(dá)40%。腎盂腎炎的預(yù)后很大程度上取決于及時(shí)、有效的治療，如若急性期難以治愈且反復(fù)發(fā)作會(huì)嚴(yán)重影響患者腎功能，導(dǎo)致患者出現(xiàn)慢性腎功能病變等疾病[14-15]。

目前急性腎盂腎炎的診斷依靠實(shí)驗(yàn)室檢查，尚且需要多項(xiàng)檢查相結(jié)合來(lái)確診，常規(guī)檢查為小便中帶有大量膿細(xì)胞、白細(xì)胞、紅細(xì)胞，蛋白尿較少見(jiàn)，尿培養(yǎng)可找到細(xì)菌等[16]。UTI發(fā)熱癥狀的非特異性使得APN和UTI的臨床鑒別變得困難，因此目前各個(gè)醫(yī)院都會(huì)對(duì)患有發(fā)熱的UTI患兒進(jìn)行影像學(xué)檢查，以確定患兒腎功能病變情況[17-18]。因此，早發(fā)現(xiàn)、早診斷和治療APN患兒，對(duì)于減輕患兒的疾病程度以及家庭、社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)有重要意義。

一些臨床參數(shù)和早期炎性生物標(biāo)志物逐漸被用來(lái)診斷UTI患兒的APN，如白細(xì)胞、ESR、CRP和降鈣素原等[19-22]。最近有研究表明尿中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂蛋白(uNGAL)、腎損傷分子(uKIM-1)和血清胱抑素C水平可能有助于預(yù)測(cè)和治療兒童發(fā)熱性尿路感染[23]。然而，無(wú)論是臨床參數(shù)還是炎性標(biāo)志物都無(wú)法較準(zhǔn)確地區(qū)分嬰幼兒APN和下尿路感染。D-二聚體是纖溶酶介導(dǎo)的富纖維蛋白血栓降解的最終產(chǎn)物，可用于診斷和治療各種與血栓形成相關(guān)的臨床疾病，如感染、炎癥、彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)、靜脈血栓栓塞、缺血性心臟病和卒中等疾病[24,10]。D-二聚體是一種簡(jiǎn)單、廉價(jià)、通用的檢測(cè)方法，作為體內(nèi)纖溶和凝血系統(tǒng)的分子標(biāo)志物，也能反映宿主反應(yīng)的嚴(yán)重程度[10]。一些研究顯示腎功能受損可能與D-二聚體水平升高相關(guān)，涉及患者腎臟清除D-二聚體的減少以及腎病患者凝血功能的激活[25]。因此，本研究對(duì)D-二聚體對(duì)小兒下尿路感染和APN的臨床診斷價(jià)值展開(kāi)探討。

研究顯示急性腎盂腎炎患兒的WBC、ESR、CRP、D-二聚體以及VUR異常率均高于UTI患兒，D-二聚體與CRP指標(biāo)呈正相關(guān)(r=0.340)。由此可見(jiàn)，APN患兒的D-二聚體水平有所升高。這與研究報(bào)道中慢性腎臟疾病(CKD階段1～4)伴發(fā)炎癥的患者炎癥和凝血標(biāo)志物(CRP、纖維蛋白原、D-二聚體)水平升高[26-27]相一致，表明D-二聚體是急性期炎癥生物標(biāo)志物。

進(jìn)行ROC曲線分析可見(jiàn)，D-二聚體對(duì)于患兒APN預(yù)測(cè)的曲線下面積AUC為0.786(靈敏度87.7%，特異度79.6%)與CRP的曲線下面積AUC=0.813差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。且D-二聚體對(duì)于患兒VUR預(yù)測(cè)的曲線下面積AUC=0.732要高于CRP、ESR和WBC等生物標(biāo)志物的AUC。影響因素分析可見(jiàn)D-二聚體(OR=1.004)與CRP(OR=1.006)是APN異常的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這與Lee等研究結(jié)果相一致[27]，但是目前D-二聚體與感染性或炎癥性疾病的關(guān)系研究依然較少。Rodelo等人研究顯示D-二聚體是疑似感染和膿毒癥患者的一個(gè)重要預(yù)后因素[28]，而Spring等則報(bào)道D-二聚體濃度并不能預(yù)測(cè)ICU住院期間的住院死亡率[29]。

綜上所述，本研究尚存在一些局限。首先，本研究是回顧性分析，信息收集不完全。其次，本研究無(wú)法比較D-二聚體在不同程度APN患兒中的差異。但本研究首次探討D-二聚體可能是UTI患兒APN的一個(gè)有效標(biāo)志物，有助于了解D-二聚體作為炎癥標(biāo)志物在嬰幼兒尿路感染中的作用。雖然D-二聚體在預(yù)測(cè)APN方面并不如CRP，但它同時(shí)也是VUR的一個(gè)重要預(yù)測(cè)因子。因此，針對(duì)D-二聚體在UTI患兒中的臨床作用將會(huì)在以后的研究中進(jìn)行深入的探討。