腹腔鏡手術聯合小劑量米非司酮治療子宮內膜異位癥合并不孕癥患者的臨床療效

馮元元，趙子雄

(1 信陽市中心醫院婦產科，信陽 464000；2 鄭州大學第一附屬醫院婦產科，鄭州 450052)

子宮內膜異位癥是指子宮內膜以外的部位出現腺體及間質等具有生物活性的子宮組織，主要臨床表現為下腹疼痛、月經異常、不孕等,是導致育齡女性不孕的重要病因。相關調查表明，子宮內膜異位癥的患病率為7%～10%，而其中30%～40%患者由此引發不孕[1]。目前臨床針對子宮內膜異位癥合并不孕癥患者主要采用手術與藥物兩種治療手段，其中腹腔鏡因微創、損傷小，被公認是最佳的治療方式，但單純的腹腔鏡手術治療后具有術后復發率高、妊娠率較低等問題[2]。同時，諸多臨床研究證實[3-4]，腹腔鏡手術配合其他輔助治療方法能夠提高臨床效果，利于改善患者的臨床妊娠結局。目前，腹腔鏡術后聯合使用的藥物主要包括孕三烯酮、促性腺激素釋放激素激動劑及米非司酮。既往已有文獻報道表明[5]，米非司酮聯合腹腔鏡手術治療子宮內膜異位癥療效肯定，改善患者臨床癥狀顯著。基于此，本研究選取我院2016年9月～2018年9月收治的80例子宮內膜異位癥合并不孕癥患者為研究對象，旨在探討腹腔鏡手術聯合小劑量米非司酮治療子宮內膜異位癥合并不孕癥的療效及對患者卵巢功能、相關血清因子水平的影響，具體報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2016年9月～2018年9月收治的80例子宮內膜異位癥合并不孕癥患者為研究對象。納入標準：符合子宮內膜異位癥合并不孕癥診斷標準[6]；均經腹腔鏡手術及病理活檢確診；均為已婚婦女，且正常夫妻生活未進行避孕>1年；均行常規檢查；術前3個月均未用激素類藥物治療；患者及家屬均知情了解本研究并簽署知情同意書，醫院倫理委員會審核、批準并通過。排除標準：急慢性感染患者；子宮肌瘤患者；子宮內膜癌患者；卵巢癌患者；功能性子宮出血患者；合并其他惡性腫瘤患者；急性腹痛患者；輸卵管包塊為腫瘤或其他增生性疾病患者；生殖道畸形患者；子宮腺肌病患者；盆腔炎性包塊患者；免疫因素所致不孕患者；其他因素所致不孕患者；男方精液異常導致不孕患者；嚴重系統或器質性疾病患者；精神疾患者；心、肝、腎等重要器官嚴重功能不全或障礙患者。

隨機分發數字號碼牌給以上研究對象，依據單雙數不同分為治療組和對照組。治療組40例，年齡28～38歲，平均(33.16±2.89)歲；病程2～7年，平均(4.08±1.12)年；月經周期28～40天，平均(35.62±2.17)天；月經時間5～10天，平均(7.63±0.65)天；臨床分期：Ⅰ～Ⅱ期23例，Ⅲ～Ⅳ期17例。對照組40例，年齡27～39歲，平均(34.08±2.51)歲；病程2～8年，平均(4.15±1.08)年；月經周期28～42天，平均(36.74±2.28)天；月經時間5～10天，平均(7.39±0.77)天；臨床分期：Ⅰ～Ⅱ期25例，Ⅲ～Ⅳ期15例。經統計學分析，兩組的年齡、病程、月經周期、月經時間及臨床分期等基線資料比較均衡性良好(P>0.05)。

1.2 方法

1.2.1腹腔鏡手術方法

兩組患者均于月經后3～5天行腹腔鏡手術，患者取仰臥位，常規消毒后鋪巾，行全身麻醉，麻醉生效后，常規建立氣腹，采用四孔法置入Trocar，全面檢查盆腔結構并尋找粘連部位，采用盆腔粘連松解術恢復盆腔正常解剖結構，同時使用透明質酸鈉以預防粘連。對于合并子宮肌瘤者采用子宮肌瘤剝除術；對于合并卵巢囊腫者分離卵巢組織與囊腫，并切除囊腫；對于輸卵管傘端閉鎖可采用輸卵管造口，常規輸卵管通液檢查，保證輸卵管通暢。使用生理鹽水及慶大霉素清洗盆腔后，縫合切口，病理組織送檢。

1.2.2藥物治療

術后兩組患者均常規運用抗生素預防感染，術后d3，觀察組患者予以米非司酮(浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準字H10950347，25 mg)口服，12.5 mg/次，1次/d，療程為6個月。

1.3 觀察指標

1.3.1臨床療效

療程結束后，依據兩組患者的臨床癥狀、體征及B超檢查判斷臨床療效。顯效：患者的臨床癥狀完全消失后顯著改善，B超檢查示未出現盆腔包塊，婦科檢查未檢出陽性體征；有效：患者的臨床癥狀有所改善但仍有癥狀，B超檢查未出現盆腔包塊，婦科檢查未檢出陽性體征；無效：患者伴隨周期性、漸進性腹痛，B超檢查發現盆腔包塊。總有效人數為顯效及有效之和，總有效率=總有效人數/總病例數×100%。

1.3.2卵巢功能

兩組患者均行靜脈空腹采血3～5 ml，以3 000 r/min離心10 min后分離血清，并置于-20 ℃低溫保存，采用放射免疫法檢測兩組治療前后的卵泡刺激素(FSH)、雌二醇(E2)、黃體生成素(LH)水平。

1.3.3TIMP-1、MMP-9水平

采用酶聯免疫吸附法檢測兩組患者治療前后的血清基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)、基質金屬蛋白酶組織抑制劑-1(TIMP-1)水平。

1.3.4APN、IGF-1水平

采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附法檢測兩組治療前后的血清脂聯素(APN)、胰島素樣生長因子-1(IGF-1)水平。

1.3.5不良反應

比較兩組治療過程中不良反應的發生情況。

1.3.6隨訪情況

兩組患者從手術后開始進行為期1年的隨訪，采用電話隨訪或門診隨訪的形式每個月進行一次，比較兩組患者的復發率及自然妊娠率。

1.4 統計學方法

采用統計學軟件SPSS 22.0分析處理。計數資料采用例和率表示，組間采用無序分類卡方檢驗。計量資料采用均數和標準差表示，符合正態分布且方差齊，組間采用獨立樣本t檢驗；若不符合正態分布，則使用秩和檢驗。檢驗標準α=0.05，所有檢驗均為雙側檢驗，以P<0.05為差異具有顯著性。

2 結果

2.1 臨床療效

治療組的臨床有效率(95.00%)顯著高于對照組(80.00%)(P<0.05)，見表1。

表1 兩組臨床療效比較

2.2 卵巢功能

治療前，兩組的FSH、E2、LH水平比較無顯著差異(P>0.05)；治療后，兩組的FSH、LH水平均上升，E2水平均下降，且治療組的FSH、LH顯著高于對照組(P<0.05)，E2顯著低于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組卵巢功能比較

2.3 TIMP-1、MMP-9水平

治療前，兩組的TIMP-1、MMP-9水平比較無顯著差異(P>0.05)；治療后，兩組的TIMP-1、MMP-9均下降，且治療組的TIMP-1、MMP-9顯著低于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組TIMP-1、MMP-9水平比較

2.4 APN、IGF-1水平

治療前，兩組的APN、IGF-1水平比較無顯著差異(P>0.05)；治療后，兩組的APN均上升，IGF-1均下降，且治療組的APN顯著高于對照組(P<0.05)，IGF-1顯著低于對照組(P<0.05)，見表4。

表4 兩組APN、IGF-1水平比較

2.5 不良反應

治療組的不良反應發生率為7.50%，對照組的不良反應發生率為12.50%，兩組不良反應比較無顯著差異(P>0.05)，見表5。

表5 兩組不良反應比較

2.6 隨訪情況

治療組的妊娠率為62.50%，復發率為10.00%，對照組的妊娠率為37.50%，復發率為32.50%，兩組的妊娠率和復發率比較差異具有統計學意義(P<0.05)，見表6。

表6 兩組隨訪情況比較

3 討論

子宮內膜異位癥是常見的慢性婦科疾病，具有激素依賴性、侵襲性、易復發等特點，是導致育齡女性不孕的重要病因之一。目前臨床對于該病的發病機制尚無統一認識，但普遍認可一種說法，即經血通過陰道、宮口而排出體外，但受到其他因素影響，經血從輸卵管流入腹腔，并在盆腔臟器表層形成子宮內膜異位病灶，絕經后異位病灶會逐漸退化萎縮[7]，因此臨床多采用手術治療以切除病灶。

腹腔鏡手術是治療子宮內膜異位癥的常用方法，也是目前臨床公認診斷子宮內膜異位癥的最佳方式。腹腔鏡手術能夠避免腔內臟器長時間的暴露，減少組織損傷，降低術后粘連的發生。此外，腹腔鏡手術還能夠發現開腹手術不易發現的微小病灶，切除異位內膜病灶，疏通輸卵管，恢復盆腔功能[8]。然而，子宮內膜異位癥具有增生、浸潤、粘連、擴散等特點，僅僅通過腹腔鏡手術治療很難清除肉眼不可見的病灶，且術后具有較高復發率，因此臨床認為需在術后予以藥物輔助治療，鞏固治療效果[9]。米非司酮作為一種人工合成的孕激素受體拮抗劑，具有抗孕酮與糖皮質激素的作用，其進入機體后能夠與下丘腦、垂體、卵巢組織中的孕酮受體結合，從而發揮抑制卵泡刺激素、黃體生成素分泌及卵泡發育，降低雌激素水平。同時，米非司酮能夠通過調節異位內膜的雌激素、孕激素水平而抑制異位內膜增生、分化，促進其凋亡，誘導異位內膜萎縮、退化，達到治療子宮內膜異位癥的目的。另外，米非司酮可誘發黃體溶解、抑制排卵，破壞子宮內膜完整性[10-11]。

本研究結果顯示，治療組的臨床有效率顯著高于對照組，說明腹腔鏡手術聯合米非司酮治療子宮內膜異位癥合并不孕癥的療效優于單獨運用腹腔鏡手術治療。米非司酮通過拮抗孕酮、抑制激素分泌、抑制排卵等作用，加速子宮內膜細胞退化、凋亡以促進內膜的萎縮，從而緩解患者的痛經、盆腔疼痛等癥狀，在腹腔鏡手術的基礎上能夠有效清除異位內膜。高劍華等[12]研究發現，腹腔鏡術后予以米非司酮治療的子宮內膜異位癥患者的有效率為92.50%，顯著高于單獨腹腔鏡手術治療(有效率77.50%)，與本研究結果一致。FSH是蛋白質激素，對于生長、發育、生殖等一系列生理過程均具有調控作用；E2能夠促進女性的第二性征發育及子宮內膜轉變為增殖期；LH是由垂體分泌的促性腺激素，可加快卵巢血流流動。機體內卵泡產生時血清E2水平升高，因此E2可以作為檢測卵巢儲備功能的指標之一。FSH和LH是反映下丘腦-垂體-卵巢軸的重要指標，上升的 FSH 或者LH能夠促進卵巢生發上皮間質成分的增生，促進卵巢生發上皮細胞及卵母細胞的分化，可評估卵巢的反應性與儲備功能。而本研究中，治療組的FSH、E2、LH水平改善幅度明顯優于對照組，表明腹腔鏡手術后予以小劑量米非司酮治療子宮內膜異位癥可有效改善卵巢功能。

MMP是由巨噬細胞、內皮細胞等合成分泌，能夠促進子宮內膜細胞的異位生長，而MMP-9則能夠降解基底膜及細胞外基質；TIMP是MMP的抑制性因子，可通過抑制其活性而影響基底膜及細胞外基質的更新與破壞。機體健康狀態下，MMP-9與TIMP-1處于動態平衡，維持基底膜的完整性，而基底膜完整性是異位子宮內膜浸潤、侵襲的重要標志，MMP-9/TIMP-1水平在子宮內膜細胞的異位黏附、種植及生長過程中具有重要作用。本研究中兩組的MMP-9與TIMP-1水平均在治療后有顯著下降，但治療組的下降幅度更加明顯，且治療的MMP-9/TIMP-1比例更接近1，說明米非司酮能夠促進MMP-9/TIMP-1平衡，維持基底膜及細胞外基質完整，有效緩解癥狀。

IGF-1 是多功能生長因子，可促細胞增長、分化，在細胞周期的調控中起重要作用。研究表明[13]，正常子宮婦女血清IGF-1表達呈低水平狀態，而在子宮內膜異位癥患者血清中呈高表達。IGF-1與子宮內膜異位癥的發病機制密切相關，其在病情的發生、發展中具有一定作用。APN是一種重要的脂肪細胞因子，可分泌多種激素以及細胞因子，參與機體內分泌、能量代謝以及炎癥過程，在子宮內膜異位癥中發揮抗纖維化作用，與疾病形成的盆腔粘連有關。本研究中兩組治療后的APN和IGF-1水平均有改善，而治療組的改善更加明顯，說明治療組的患者病情緩解更加顯著，進一步提示了米非司酮對于子宮內膜異位癥的治療作用。

不良反應方面，兩組的不良反應發生率比較無顯著差異，說明米非司酮的應用未增加不良反應的發生率，具有一定安全性。

通過隨訪發現，治療組的妊娠率明顯高于對照組，復發率明顯低于對照組，提示腹腔鏡術后予以小劑量米非司酮能夠降低復發率，提高妊娠率。

綜上所述，腹腔鏡手術聯合小劑量米非司酮治療對子宮內膜異位癥合并不孕癥療效肯定，能夠改善患者卵巢功能，提高妊娠率，降低復發率，猜測與調節MMP-9/TIMP-1比例平衡及APN、IGF-1水平相關，且具有一定安全性，不會增加不良反應。