基于復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的中醫(yī)痰癥用藥配伍規(guī)律研究

馬寧，白金牛，邢俊鳳，郭靜霞

(內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院，內(nèi)蒙古 包頭 014040)

中醫(yī)藥作為中華民族的瑰寶，在數(shù)千年的發(fā)展歷史中，積累了豐富和寶貴的知識財富，特別是一些名家醫(yī)案數(shù)據(jù)對于后人總結(jié)用藥規(guī)律，更好地應(yīng)用于臨床實踐具有積極地促進作用。研究人員利用頻率分析、關(guān)聯(lián)規(guī)則和聚類分析等方法分析用藥規(guī)律，已成為一種常用的研究方法和手段[1-2]。

相比于這些傳統(tǒng)的數(shù)據(jù)挖掘方法，近年來出現(xiàn)的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析方法，因其挖掘深度及良好的擴展性，受到了越來越多研究人員的青睞，例如章亞東等針對中醫(yī)治療肺癌處方建立方劑-藥物網(wǎng)絡(luò)，在確立核心藥物的基礎(chǔ)上使用基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的推薦算法來進行配伍規(guī)律的挖掘[3];呂慶莉基于藥物間關(guān)聯(lián)度建立中藥復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，然后使用改進COPRA算法對腦血管疾病用藥規(guī)律進行挖掘[4];王嫣然等構(gòu)建失眠的中藥復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)模型，同時引入復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)節(jié)點中心性的概念，挖掘核心節(jié)點，再進行聚類劃分確定藥物配伍關(guān)系[5]。上述這些方法均是在構(gòu)建復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)模型的基礎(chǔ)上，結(jié)合藥物的特性、作用等在算法上做出了一定的改進，從而得到了很多傳統(tǒng)數(shù)據(jù)挖掘無法得到的計算結(jié)果，對于分析藥物配伍規(guī)律提供了新穎的參考依據(jù)。

本文針對痰癥的中藥方劑用藥，通過數(shù)據(jù)的采集及預(yù)處理，首先構(gòu)建基于方劑藥物的痰癥復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)模型，同時依據(jù)藥物特性，確定藥物權(quán)重，在此基礎(chǔ)上使用改進的COPRA算法實現(xiàn)痰癥藥物配伍規(guī)律的挖掘，最后通過與傳統(tǒng)關(guān)聯(lián)規(guī)則算法的對比分析，驗證本方法的有效性和先進性。

1 研究方法

1.1 構(gòu)建中藥復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)模型

在傳統(tǒng)的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)模型構(gòu)建過程中，通常以藥物為節(jié)點，藥物間連接為邊，建立復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)模型，但這樣建立起來的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)模型會導(dǎo)致方劑中經(jīng)常出現(xiàn)的佐使藥節(jié)點度過大，而在計算過程中被認為是核心藥，進而影響整個計算結(jié)果的準確性。

本文首先建立每個方劑的藥物子網(wǎng)，即以每個方劑為對象，選擇方劑中的藥物作為網(wǎng)絡(luò)節(jié)點，根據(jù)“君臣佐使”的配伍特點，將方劑中藥物分類為君藥、臣藥和佐使藥，其中君藥、臣藥作為網(wǎng)絡(luò)節(jié)點分別與其他藥物建立連接邊，佐使藥只與君藥、臣藥建立連接邊，而彼此間不連接，這樣君藥、臣藥的節(jié)點度會更大，以突出核心藥物的地位。例如方劑“苓桂術(shù)甘湯”中：茯苓為主藥，桂枝為臣藥，白術(shù)和甘草為佐使藥，建立的方劑子網(wǎng)如圖1所示。

圖1 “苓桂術(shù)甘湯”方劑子網(wǎng)

在此基礎(chǔ)上，根據(jù)方劑中藥物之間是否存在連接邊來確立中藥復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，如果兩個藥物出現(xiàn)在不同的方劑子網(wǎng)中，并且存在連接邊，則在復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)中建立連接邊，并設(shè)置權(quán)重為1，如果該連接邊在n個方劑中出現(xiàn)，則在復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)中該連接邊的權(quán)重為n。

1.2 定義藥物核心度

在構(gòu)建的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)模型中，每個藥物的重要程度是不一樣的，這里通過對PageRank算法做出改進，來計算藥物的核心度。

PageRank算法是一種根據(jù)相鄰節(jié)點重要性來計算節(jié)點權(quán)重的迭代算法[6]，該算法在搜索引擎排名、知識推薦等領(lǐng)域中有著廣泛的應(yīng)用。在該方法中，每個節(jié)點核心度由其PR值來決定。節(jié)點pi的核心度可由如下公式計算：

(1)

其中Mpj是所有pj鄰邊的集合，L(pj)是pj連接邊的數(shù)目，N是節(jié)點總數(shù)，α為阻力系數(shù)，一般取0.85。

由于每個節(jié)點初始的核心度的是不一樣的，這是由在構(gòu)建中藥復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)模型時，節(jié)點連接邊權(quán)重及節(jié)點的度決定的，因此在迭代開始前初始化節(jié)點核心度公式的如下：

(2)

其中d(pi)代表節(jié)點pi的度，Wij代表節(jié)點pi與pj之間連接邊的權(quán)重，如果該邊不存在，則Wij值為0。

確定藥物核心度的計算過程描述如下：

步驟1：按照公式(2)，初始化藥物核心的PR值。

步驟2：按照公式(1)，進行異步迭代，更新藥物節(jié)點的PR值。

步驟3：當|PRk+1-PRk|≤m，即在k+1次迭代后，每個藥物節(jié)點的核心度PR值與之前一次迭代的值的差小于給定值m則停止迭代，否則繼續(xù)。

最后輸出結(jié)果PRk+1。

1.3 改進COPRA社團發(fā)現(xiàn)算法

COPRA算法是由Steve Gregory在2010年提出的一種基于標簽傳遞的社團發(fā)現(xiàn)算法[7]，該算法可有效發(fā)掘重疊社團，而本文要研究的藥物配伍規(guī)律中，同一藥物會出現(xiàn)在不同的配伍組合中，這一問題即可歸納為復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)中重疊社團的發(fā)現(xiàn)，該算法的基本思想為：當前節(jié)點會根據(jù)鄰居社團所歸屬的社團情況，決定本節(jié)點的歸屬，在算法執(zhí)行時會使用隸屬度(Belonging Coefficient)來決定節(jié)點社團的歸屬。

針對藥物配伍規(guī)律社團發(fā)現(xiàn)的過程應(yīng)當以核心藥物節(jié)點為中心進行社團的劃分，而由于COPRA算法是一類標簽傳遞算法，為了使節(jié)點得到有效的劃分，應(yīng)提升核心藥物節(jié)點標簽的傳播度，也即提升節(jié)點對于核心藥物節(jié)點規(guī)劃社區(qū)的隸屬度。具體改進方法如下：

改進1：在標簽進行傳遞時，假設(shè)節(jié)點pi的鄰居節(jié)點包含名為lj的社團標簽，則傳遞后pi中針對標簽lj的權(quán)重wj定義如下：

∑KMjPRk

(3)

其中Mj代表所有包含標簽lj的pi的鄰居節(jié)點的集合，wj-1代表上次傳遞后節(jié)點針對lj的標簽權(quán)重。

改進2：給定劃分社團個數(shù)v，對于每一次節(jié)點完成標簽傳遞后，如果社團標簽均小于隸屬度1/v，則優(yōu)先選擇PR值(藥物核心度)最大的標簽進行標記。

同時，由于COPRA算法在迭代過程中隨機性較強，為有效控制社團內(nèi)節(jié)點的個數(shù)，這里采用借鑒文獻[8]中定義的密度函數(shù)對社團演變過程進行控制，抑制規(guī)模過大社團的出現(xiàn)。

2 實驗結(jié)果

通過中醫(yī)e百、藥智中藥方劑數(shù)據(jù)庫等獲取治療祛痰方劑共計414首，通過數(shù)據(jù)整理、清洗、規(guī)約構(gòu)建數(shù)據(jù)源。在此基礎(chǔ)上按照前一節(jié)給出的方法構(gòu)建方劑復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，同時刪除出現(xiàn)頻率過低(頻率≤5)的藥物節(jié)點及其關(guān)聯(lián)邊得到符合要求的稀疏中藥復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)模型，該復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)模型共包含藥物節(jié)點161個，藥物連接邊4 396條，表1所示為網(wǎng)絡(luò)中主要核心藥物度值及其權(quán)重值。

表1 核心藥物度值及權(quán)重值統(tǒng)計

基于建立的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)模型，使用改進的COPRA算法發(fā)現(xiàn)重疊社團，這里設(shè)置迭代次數(shù)為20(經(jīng)實驗分析，算法在迭代20次時結(jié)果已趨于穩(wěn)定)，社團節(jié)點數(shù)目最大值為4，隸屬度刪除閾值v為0.3進行數(shù)據(jù)挖掘。由于COPRA算法具有一定的隨機性，每次運行的結(jié)果均不盡相同。這里重復(fù)運行方法200次，統(tǒng)計重復(fù)出現(xiàn)藥物組合的出現(xiàn)頻率，其中出現(xiàn)頻次超過50次的藥物組合共計116個，部分出現(xiàn)頻率高的藥物組合統(tǒng)計結(jié)果如表2所示。

為了通過對比分析驗證該方法的有效性，針對該數(shù)據(jù)源使用關(guān)聯(lián)規(guī)則Apriori算法進行挖掘，共獲取置信度大于70%的配伍規(guī)則42個，如表3所示為置信度較高的部分藥物組合統(tǒng)計結(jié)果。

表2 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)改進COPRA方法挖掘結(jié)果統(tǒng)計

表3 關(guān)聯(lián)規(guī)則Apriori算法挖掘結(jié)果統(tǒng)計

3 討論

分析結(jié)果表1中的數(shù)據(jù)結(jié)果可知，通過PageRank算法計算的藥物核心度可有效代表治療痰癥藥物的重要程度，其中半夏、茯苓、南星、瓜蔞等在祛痰方劑中經(jīng)常以君臣藥身份出現(xiàn)，故權(quán)值較高，而甘草等經(jīng)常作為調(diào)和諸藥的佐使藥出現(xiàn)，雖然其連接度較高，但核心度權(quán)值偏低，這根算法的初衷是一致的。通過分析表2的計算結(jié)果發(fā)現(xiàn)，一方面，挖掘結(jié)果中的藥物組合以核心藥物為主，且許多結(jié)果與表3中的關(guān)聯(lián)規(guī)則算法的挖掘結(jié)果是一致的，符合臨床用藥的相關(guān)科學(xué)依據(jù)，這也進一步證明了方法的可行性；另一方面，在本文介紹的方法挖掘結(jié)果中出現(xiàn)了很多利用關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘不到的藥物組合。如：{黃芩，南星，貝母}{橘紅，梔子}等，這些藥物組合被證明是合理的，具有進一步研究的參考價值。

綜上所述，本文給出的一種復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)用藥配伍規(guī)律分析方法可充分依托核心藥物進行用藥規(guī)律的發(fā)掘，并且可以通過調(diào)整算法中發(fā)現(xiàn)社團節(jié)點數(shù)目來控制藥物組合中藥物的數(shù)量，方法挖掘結(jié)果的數(shù)量和質(zhì)量整體優(yōu)于傳統(tǒng)數(shù)據(jù)挖掘方法。因此本方法研究成果可以為利用數(shù)據(jù)挖掘分析用藥規(guī)律提供一種的新的方法和工具，為揭示用藥規(guī)律和特點提供有力的支撐。