常染色體隱性遺傳性多囊腎病的診治進展

朱君，丁桂霞

(南京醫科大學附屬兒童醫院腎內科，南京 210008)

常染色體隱性遺傳性多囊腎病(autosomal recessive polycystic kidney disease，ARPKD)是一種與遺傳密切相關的嚴重囊性疾病，發病率僅有1/(20 000～40 000)[1]，具有發病時間早且病情較重的特點，預后極差[2]。ARPKD通常多見于嬰兒期，部分發生在兒童期，極少數至成年期發病，ARPKD的患病率在性別及種族上并無顯著差異[3]。目前發現PKHD1(polycystic kidney and hepatic disease 1)是ARPKD唯一的致病基因，其編碼的蛋白主要參與管道上皮細胞的增殖、分化和凋亡的調控[4]，影響平面細胞極性的表達[5]，而引起ARPKD的確切發病機制仍在探索中。ARPKD主要累及腎臟和膽管系統，以腎臟集合管的彌漫性擴張和肝臟纖維化為主要特征，腎臟受累主要表現為雙側腎臟呈現對稱性、非梗阻性增大，常伴有高血壓，嚴重的則會導致腎功能不全，最終發展成終末期腎病[6]。隨著年齡的增長，ARPKD患者肝臟受累越發明顯，部分患者出現先天性肝內膽管擴張綜合征，以膽管的非阻塞性、囊狀和梭形擴張為特征，臨床上需警惕肝腎相關的遠期并發癥的發生。2014年《常染色體隱性遺傳性多囊腎病診斷及管理國際專家共識》中針對ARPKD的診斷和管理提出了建設性意見[7]，之后陸續有學者對ARPKD進行探索以加強對ARPKD的認識。現就ARPKD的診治進展予以綜述。

1 診 斷

ARPKD的診斷依據包括家族史、病理檢查、影像學檢查以及基因檢測等。ARPKD是一種常染色體隱性遺傳性疾病，家族病史采集是重要參考依據之一。特征性的病理改變以及影像學檢查是ARPKD的主要診斷依據[8]。常用的影像學檢查主要包括超聲和磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)，然而由于各種疾病可能出現相似的臨床表征，僅通過影像學檢查并不能明確診斷時，基因檢測是協助診斷的重要依據。

1.1家族史 近親結婚會增加ARPKD的發生風險[9]，病史采集中需要格外關注家族近親的患病情況，明確的家族史是診斷的一個重要參考。詢問了解ARPKD患者父母是否存在近親婚配、父母有無多囊腎改變以及兄弟姐妹中尤其是同胞中是否有同種基因[10]，盡可能明確至少三代家族譜系中是否存在成人期出現腎臟疾病或者在新生兒期發生與肺功能不全或腎衰竭相關的新生兒死亡家族史[7]。因為在ARPKD患者中有部分不是源自家族遺傳，而是由自身基因突變引起的，所以即使家族中沒有表現出類似疾病，也不能排除ARPKD的可能性。

1.2輔助檢查

1.2.1病理特征 ARPKD患兒典型的腎臟病理主要表現為雙側腎臟增大，伴腎臟被膜增厚，皮髓質結構消失，腎臟實質出現大量囊性結構，體積一般可達正常腎臟的12～16倍[11]。但是由于組織活檢是有創性操作，并不作為一般性檢查手段，在其他檢查方法不能診斷時可以考慮。

1.2.2超聲 超聲是胎兒期及嬰幼兒期ARPKD診斷的首選方法，具有操作簡單方便、成本低廉以及安全無創等優點[12]。通過超聲檢查，呈現與腎臟病理改變相符的圖像，即腎臟表現出明顯的體積增大，皮質回聲增強，皮髓質分界不清，腎小管呈現囊性擴張并呈放射狀排列，囊性結構的出現使腎實質的回聲明顯增強[13]。在ARPKD的胎兒期則出現羊水少、雙腎腫大，出現“波特”表征[9]。此外，ARPKD通常伴隨著肝臟病變，典型超聲表現為肝臟腫大，肝實質內出現囊性回聲，肝內膽管擴張，伴有門靜脈周圍纖維化，出現門靜脈高回聲，可能存在門靜脈高壓的跡象(如門靜脈血流減少或異常以及脾腫大)[14]。當合并有先天性膽管擴張綜合征時，超聲圖像顯示纖維血管束，即“中央點征”。纖維血管束由門靜脈和肝動脈分支組成，可用彩色多普勒超聲進行成像。由于ARPKD早期腎臟病變較輕，超聲表現并不明顯[15]，當疑似診斷為ARPKD時，至少2～3周進行一次超聲檢查，以評估腎臟的大小及羊水量[7]。綜上所述，超聲不僅可以根據肝臟、腎臟特征性圖像進行診斷，還可以實時動態觀察疾病進展狀況，從而為早期診斷及選擇合適的治療方法提供可靠的依據[16]。

1.2.3MRI 盡管超聲對于ARPKD患者是最常用的檢查方法，但也存在弊端[13]。超聲對于ARPKD的早期識別能力較差，一般對孕中期的檢查更具有意義，對于孕早期并不敏感。而MRI比超聲更敏感，在羊水嚴重過少的情況下，胎兒MRI可以更好地顯示腎臟解剖結構，而且MRI是監測囊性組織、正常薄壁組織或纖維化變化的最佳成像方式，這種成像模式在研究ARPKD腎臟和肝臟變化方面有重要價值[17]。

1.3基因檢測 對于影像學不能診斷的患者或有遺傳咨詢需求的父母，基因檢測則發揮重要價值。基因檢測一方面有助于ARPKD的早期診斷，另一方面對于患兒母親再次妊娠進行產前遺傳咨詢具有重要指導意義[18]。PKHD1定位于染色體6p21，是目前所發現的人類基因組中最大的疾病基因之一，該基因組片段長度至少為470 kb，至少含有86個外顯子[19]。PKHD1基因的任何片段都可以成為基因變異位點，且不同部位、不同性質的基因變異和ARPKD的病理變化均與該疾病的預后密切相關[20]。迄今為止，通過基因測序已經檢測到點突變、插入、重復及基因片段的缺失等多種突變方式，2016年最新的ARPKD變異數據庫顯示，目前共發現800多種PKHD1基因變異類型[21]。

這些研究結果表明，無論是ARPKD的遺傳異質性特點還是致病基因突變的復雜性、多樣性等特點都使得ARPKD通過一代基因測序進行診斷面臨著巨大的困難與挑戰，也帶來許多局限性，當通過基因檢測發現新的基因突變時必須謹慎對待。近年來隨著分子診斷技術的發展，在遺傳咨詢的需求下，具有廉價性及高通量優勢的二代基因測序已經成為ARPKD診斷及鑒別診斷的重要輔助手段[22]。在獲得完整的基因測序之前，對ARPKD進行間接且基于單倍型的連鎖分析具有誤診的風險，因此一般不推薦這種方法。目前，比較可靠、可行的方法是通過單基因檢測方法進行分子遺傳學分析[7]。序列測序技術是診斷ARPKD的主要技術，但并不是所有ARPKD患者都可以僅通過基因測序明確診斷，只有大概80%的患者能夠通過基因序列測定檢測出PKHD1的突變[23]，影像學檢查結合基因檢測是目前最可靠的診斷方法。

2 治療干預

ARPKD的臨床表現具有多樣性、可變性的特點，目前尚缺乏有效的治愈措施，主要強調對癥處理，盡量減少和緩解腎臟和肝臟疾病的遠期并發癥，包括高血壓、低鈉血癥、腎功能不全、門靜脈高壓癥、上行性膽管炎和肝功能衰竭等，以控制遠期并發癥以及延緩肝腎疾病的進展為治療原則[24]。2013年，來自美國、加拿大、德國和英國的25名多學科專家組成的國際團隊在華盛頓特區召開會議，為ARPKD的臨床管理等提出建議[7]。

2.1全身性高血壓 全身性高血壓是ARPKD患者常見的首發癥狀，約80%的ARPKD患者有高血壓的困擾[25]。持續性高血壓會導致一系列嚴重的后遺癥，應及早識別并且早期干預，通過積極治療進而有效控制高血壓。關于ARPKD高血壓發生的機制尚不明確，可能與集合管的結構異常引起的鈉吸收失調以及腎素-血管緊張素-醛固酮系統的激活相關。Goto等[26]在ARPKD大鼠模型中發現，腎素-血管緊張素-醛固酮系統組分、腎素、血管緊張素轉換酶和血管緊張素Ⅱ的表達增加是囊性腎病的特征。對于ARPKD患者高血壓管理的藥物主要包括血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑以及鈣通道阻滯劑，這幾種藥物在控制ARPKD相關性高血壓中的作用機制仍在探索中，其中血管緊張素轉換酶抑制劑和血管緊張素受體阻滯劑是臨床上比較常用的降壓藥，鈣通道阻滯劑應用相對較少，療效暫不明確[7]。2014年的專家共識中并不推薦聯合使用血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑，主要考慮聯合用藥增加了不良反應的風險，并且聯合效益較單一用藥的優勢并不顯著[27]。一項針對慢性腎臟病患兒的多中心試驗表明，積極的血壓控制可能延緩慢性腎臟病患兒的腎臟疾病進展[28]，但目前關于ARPKD患者的血壓控制目標尚不明確，仍需進一步研究。

2.2低鈉血癥 低鈉血癥在ARPKD患者中比較常見，與鈉的丟失無關，目前認為低鈉血癥最有可能的發生機制是ARPKD患者腎實質受損以及集合管的囊性擴張，導致尿液稀釋受損，同時伴隨液體的攝入，引起水能量超負荷，營養物質呈現低滲透性，從而出現低鈉血癥[7]。由于ARPKD患者中的低鈉血癥并不是由鈉丟失導致的，補充過量的鈉反而會引起高血壓惡化，所以臨床上不推薦通過補充鈉的方式來糾正低鈉血癥。由于目前并不確定低鈉血癥的發生是否與過量的血管升壓素或腎小管間質功能障礙相關，因此升壓素受體阻滯劑不作為推薦藥物用于治療低鈉血癥[29]。如在血容量過多的情況下存在嚴重低鈉血癥，應在保障營養充足的同時盡量減少液體的攝入。

2.3腎功能不全 對于出現腎功能不全的ARPKD患者，除了需要監測代謝相關指標外，還要注重營養的攝入，保證患者正常的生長發育[30]。腎臟替代治療和腎移植可以顯著提高患者生存率，但腎移植會增加肝臟并發癥的風險，有研究發現，約64%接受腎移植的ARPKD患者死于膽管炎，考慮可能與患者肝膽疾病相關[31]。當對患者進行單獨的腎移植評估時，尤其對于存在肝臟表現的患者，應仔細考慮同時進行腎臟和肝臟聯合移植，一方面肝腎聯合移植較單器官移植的移植排斥反應風險較低；另一方面，由于肝臟對腎臟移植的免疫保護作用，來自同一供體的肝腎聯合移植可改善長期預后，因此，肝腎聯合移植是比較好的選擇[30]。

2.4肝臟相關并發癥 除腎臟病變外，70%的ARPKD患者合并膽管異常[32]；合并原發性肝病是ARPKD的一個重要特征，新生兒期存活的ARPKD患兒中約40%患有嚴重雙器官疾病[31]。在ARPKD患者中發生的肝臟疾病和腎臟疾病是相互獨立的，其嚴重程度的差異也無法通過PKHD1的突變進行解釋[32]。伴有先天性肝纖維化的患者可能發生門靜脈高壓，表現為食管或胃底靜脈曲張、脾腫大、脾功能亢進、蛋白質丟失性腸病以及胃腸道出血等[33]。此外，超過30%的ARPKD患者伴有肝內膽管的非阻塞性擴張和膽總管的擴張，導致出現異常肝膽引流、膽汁淤積，從而增加了上行性膽管炎的風險[34]。盡管這些并發癥相對來說并不常見，但卻危及患者生命，如果治療延遲，死亡風險也會增加。對于ARPKD中出現的肝臟相關并發癥，臨床上必須遵循個體化原則，針對不同的并發癥及嚴重程度制定不同的治療方案。

2.4.1門靜脈高壓 對于有門靜脈高壓表現的ARPKD患者，預防靜脈曲張出血是重要的治療目標，應每年定期進行內鏡檢查；食管靜脈破裂出血是嚴重的并發癥，需采取有效的措施及時治療，主要包括內鏡下結扎及硬化療法，其中內鏡結合結扎是首要選擇，治療有效且并發癥發生率較低[25]。由于靜脈曲張出血導致的患兒死亡風險較低，因此內鏡結扎或硬化療法并不推薦用于患有肝病的患兒，而在患兒首次發生靜脈曲張后需要進行持續監測[35]。對于出現反復靜脈曲張出血的患兒，建議實行分流手術以減輕門靜脈壓力。但是門體系統分流有發生肝性腦病的風險，術前需要對患兒情況進行綜合評估。相對于兒童來說，成人食管靜脈曲張破裂出血的病死率比較高，因此在兒童成長的過程中需要根據患兒的門靜脈高壓程度及身體狀況進行管理方式的調整[35]。在成人ARPKD中，有通過使用非選擇性β受體阻滯劑成功治療食管靜脈曲張的案例報道，但由于缺乏確切的試驗數據，在兒童ARPKD中并不推薦使用。對診斷ARPKD的患兒，每年需要通過腹部超聲進行門靜脈高壓征象的監測，包括脾臟體積以及肝內外膽管擴張情況，必要時對患兒的腎臟大小也要進行監測，當有異常表現時，應及早制定治療方案，采取措施[23]。對于出現脾腫大、進入門靜脈高壓晚期的患者，門靜脈減壓術成為更積極的治療方法[25]。

2.4.2膽管炎 由膽汁淤滯引發的膽管炎是ARPKD患者常見的并發癥。任何不明原因發熱或腹部疼痛的ARPKD患兒均需考慮膽管炎，尤其對于處于免疫抑制時期或者腎移植術后1個月內的患兒，需要高度懷疑合并膽管炎并予以重視，可以考慮使用廣譜抗生素。對于慢性感染引起的反復發作性膽管炎很難控制，僅靠抗生素無法治愈。熊去氧膽酸是一種常用于增加膽汁酸分泌的藥物，但目前尚缺乏臨床證據證明其可以幫助治療和預防Caroli綜合征患者的肝結石或膽管炎。有研究提出，難治性門靜脈高壓和反復發作性膽管炎可以作為肝臟移植的指征[35]。肝移植可以治療ARPKD的肝臟癥狀，但同時存在移植相關的免疫抑制的高風險，僅限于用藥物無法控制癥狀的患者，當慢性腎臟病合并肝臟受累時，考慮進行肝腎聯合移植[36]。研究表明，進行肝腎聯合移植患者的生存率高于肝移植患者，且在聯合移植中發生排斥反應的可能性小，疑似膽管炎的患者不予以肝組織活檢，一方面組織活檢并不能明確診斷膽管炎，另一方面增加膽管擴張的風險[35]。

2.5肺發育不全 肺發育不全是一種嚴重的并發癥，通常由羊水過少引起，在ARPKD患兒中，30%～40%因呼吸功能不全而死于圍生期[37]，因此，加強呼吸道管理、進行呼吸功能干預，是提高ARPKD患兒生存率的重要措施。對于伴有輕度肺發育不全的嬰兒，高頻通氣是比較好的選擇，而對于更嚴重的肺發育不良的患兒，必要時需予以機械通氣。根據多囊腎病數據庫顯示，美國約有40%的ARPKD新生兒在出生后需要進行機械通氣來維持正常的呼吸功能[38]。然而，機械通氣也是導致新生兒高病死率的原因之一，與早期發生的高血壓或者慢性腎功能不全密切相關，當必須對患兒進行機械通氣以維持生命時，要盡可能在有效治療的情況下縮短使用時間。

2.6其他 Sweeney等[39]在多囊腎大鼠模型中發現，替斯伐替尼作為一種多激酶抑制劑，可以通過對異常信號轉導通路的干擾，抑制囊腫的生長，可能是ARPKD的一種有效的治療方法，為治療及延緩該疾病的進展提供了新思路。另外，有研究指出，血管緊張素是腎囊腫生長的驅動器，抑制內源性血管緊張素的產生是多囊腎病的潛在治療手段，血管緊張素受體拮抗劑可以減緩腎囊腫的生長和延緩腎功能的下降，也可以改善高血壓和心力衰竭[40]。有研究證據表明，升壓素V2受體和環腺苷酸信號轉導在多囊腎病的發病機制中起重要作用[27]，但對于在ARPKD中的具體作用尚缺乏確鑿的證據。此外，ARPKD患兒本身的身體素質以及醫療需求會影響其認知和心理社會功能[41]，故治療的同時應多關注患兒的神經發育及心理社會行為問題。

3 小 結

ARPKD通常于嬰幼兒期發病，新生兒期幸存的患兒約有50%在10歲之前進展為終末期腎病[34]。此外，ARPKD患者通常會伴隨肝臟病變，且遠期肝功能預測比較困難[36]。2013年網絡數據庫ARegPKD開始啟動，以便收集ARPKD患者的信息，到2017年已經有400多例患者進行了網絡登記隨訪[42]。美國及歐洲等發達國家已逐步完善數據庫的建立，而我國目前由于基因診斷的局限性以及缺乏確診的技術，確診率較低，使得數據庫的建立受到各種制約[43]。良好的產前保健以及早期超聲檢查均有利于提高檢測率，專科醫師及完善的設備是進行早期診斷及干預的必備條件[44]，可以幫助更多的ARPKD患兒進入成年期[45]。因此，臨床工作者的重要任務是在現有研究的基礎上尋求更加有效的治療措施，以改善ARPKD患兒的預后，提高生存率。