原發性甲狀腺淋巴瘤致呼吸道梗阻診治經驗分析

田武國，郝帥，汪玲俐，趙健潔，羅東林

(陸軍特色醫學中心乳腺甲狀腺外科，重慶 400042)

原發性甲狀腺淋巴瘤(primary thyroid malignant lymphoma，PTL)占所有甲狀腺惡性腫瘤的5%，約占所有非霍奇金淋巴瘤的3%[1-2]。目前，PTL的發病機制尚不明確，有研究證實，PTL與慢性淋巴細胞性甲狀腺炎有一定關系，超過50%的PTL患者既往或同時診斷為慢性淋巴細胞性甲狀腺炎，表明慢性抗原刺激可能在PTL發病機制中發揮作用[3]。PTL最常見的臨床表現為突發的甲狀腺無痛性腫大和相關壓迫癥狀，需要快速準確的診斷[4]。術后病理診斷是PTL診斷的金標準，術前細針穿刺細胞學(fine needle aspiration，FNA)和粗針穿刺組織學(core needle biopsy，CNB)檢查有助于明確術前診斷并指導治療。PTL患者的治療和預后取決于甲狀腺病變組織的病理組織學類型，手術聯合化療和局部放療的多模式治療提高了PTL患者的總生存率，但突發甲狀腺腫大壓迫氣管導致的呼吸困難仍需要緊急外科手術的干預[5]。本研究通過分析2000—2019年陸軍特色醫學中心乳腺甲狀腺外科收治的19例PTL患者的臨床資料，對其中3例PTL致呼吸道梗阻病例進行診治分析，總結PTL致呼吸道梗阻的臨床表現及診治經驗，以期為臨床治療策略的制訂提供幫助，現報道如下。

1 病例資料

病例1 女性，62歲，“發現頸部包塊5個月，變大2個月”于2016年7月4日入院。入院查體：頸前不對稱，氣管右偏，雙側甲狀腺體積增大，甲狀腺左葉可觸及大小約10 cm×7 cm×5 cm腫物；甲狀腺右葉可觸及大小約4 cm×4 cm×3 cm腫物，雙側甲狀腺腫物均質韌，邊界不清，活動度差，無壓痛，頸部淋巴結未捫及腫大。

甲狀腺超聲顯示：雙側甲狀腺體積彌漫性增大，直徑無法測量，內回聲不均伴低回聲；雙側甲狀腺葉內低回聲結節及團塊，邊界不清，內少量血流信號，診斷：①橋本甲狀腺炎可能，不除外占位；②頸部多發淋巴結腫大。頸部增強CT檢查示：雙側甲狀腺增大，雙側甲狀腺及峽部見團塊狀低密度影，最大層面7.6 cm×4.2 cm，瘤體巨大，內部液化壞死明顯，氣管受壓變形嚴重，右側偏移(圖1)，診斷：甲狀腺占位性病變，考慮甲狀腺惡性腫瘤，癌或淋巴瘤或轉移性腫瘤。實驗室檢查：甲狀腺球蛋白260.58 μg/L，甲狀腺球蛋白抗體2 418.42 kU/L，甲狀腺過氧化物酶抗體(thyroid peroxidase antibody，TPO-Ab)17.3 kU/L。術前診斷：①雙側甲狀腺巨大腫瘤，淋巴瘤可能性；②氣管狹窄伴右側移位。

1a.橫斷位:雙側甲狀腺增大，箭頭示氣管受壓狹窄右側移位明顯；1b：矢狀位:箭頭示甲狀腺內壞死區域

圖1 病例1術前頸部CT影像

經多學科討論認為，患者呼吸困難為甲狀腺體積增大內伴壞死出血壓迫所致，手術解除壓迫是首選治療方案。完善術前檢查后，行雙側巨大甲狀腺全切除術。術中冷凍切片檢查結果顯示：甲狀腺惡性腫瘤，考慮淋巴瘤。術后病理結果顯示：雙側甲狀腺內成片中偏大淋巴細胞樣聚集伴壞死，結合免疫組織化學法，符合非霍奇金淋巴瘤診斷，彌漫性大B細胞淋巴瘤(生發中心內起源)，周圍甲狀腺示橋本病。免疫組織化學結果：Kappa(+)，Lamda(弱+)，CD3(+)，CD20(+)，Ki-67(50%)，CD38(+)，MU1(+)，CD30(-)，CD21(-)，CD5(-)，CD10(+)，Bcl-6(+)，C-myc(5%)。術后未進行化療，持續左甲狀腺素鈉片替代治療，隨訪至今未見復發。

病例2 女性，47歲，因“頸部腫脹3 d，突發意識障礙1 d”于2018年7月4日急診入院。患者入院時，淺昏迷，呼之不應，煩躁，雙側瞳孔擴大，對光反射延遲，給予氣管插管，呼吸機輔助通氣。查體：雙側甲狀腺體積增大，頸部可見腫大包塊，甲狀腺右葉可觸及腫物，約5 cm×4 cm×3 cm；甲狀腺左葉可觸及腫物，約6 cm×4 cm×3 cm，雙側甲狀腺腫物均質韌，邊界不清，活動度差，無壓痛，可捫及頸部淋巴結腫大。

甲狀腺超聲顯示：雙側甲狀腺體積彌漫性增大，雙側甲狀腺下極下方區域均可見低回聲影，右側2.7 cm×2.5 cm×2.5 cm，左側3.1 cm×2.9 cm×2.6 cm，形態較規則，類圓形，邊界尚清晰，氣管受壓。診斷：①雙側頸部淋巴結大；②甲狀腺回聲減弱、欠均質，請結合甲狀腺功能檢測結果；③雙側甲狀腺下極下方低回聲影，考慮甲狀腺血腫和甲狀腺炎性包塊，請結合臨床。頸部增強CT檢查示：雙側甲狀腺后下方可見類圓形腫塊影，較大者約5.5 cm×3.8 cm，病變邊界清楚，增強掃描環形強化，雙側甲狀腺受壓，氣管受壓變窄；口咽壁明顯腫脹，增強掃描強化，雙側甲狀腺淋巴結大，較大者位于左側1.6 cm×1.4 cm，增強掃描強化(圖2)，診斷：雙側甲狀腺后下方占位性病變，考慮新生物，氣管受壓；雙側頸部、縱隔多發淋巴結大。實驗室檢查：降鈣素原1.55 μg/L，D-二聚體1 499.08 μg/L，國際標準化比值1.30，纖維蛋白原7.7 g/L，凝血酶時間114.9 s，甲狀腺球蛋白抗體和TPO-Ab均在正常范圍。術前診斷：①雙側甲狀腺腫瘤，淋巴瘤可能性；②意識障礙。

2a.橫斷位：雙側甲狀腺下極腫塊，左側甲狀腺病灶累及上縱隔，箭頭示氣管狹窄，氣管插管在位；2b.冠狀位：腫塊均勻強化，箭頭示強化低于正常甲狀腺組織

圖2 病例2術前頸部增強CT影像

經多學科討論認為，患者呼吸困難系頸部腫物壓迫所致，手術解除壓迫為首選方案，具體手術方式依據術中情況而定。完善術前檢查后行雙側甲狀腺次全切除術+氣管切開術。術中冷凍切片檢查結果顯示：淋巴組織增生性病變，考慮淋巴瘤；具體類型待石蠟及免疫組織化學標記明確。術后病理結果：組織變性壞死，局部區域見彌漫片狀淋巴細胞，有一定特異性，結合免疫標記符合彌漫性大B細胞淋巴瘤，傾向生發中心內來源。特殊檢查：C-myc(-)，CD20(+)，CD21(-)，CD3(散+)，CD34(-)，細胞角蛋白19(-)，Ki67(約10%)，MuM1(散+)，髓過氧化物酶(-)，p53(-)，PAX(+)，TdT(-)，甲狀腺轉錄因子-1(-)，Bcl-2(-)，Bcl-6(-)。術后以利妥昔單抗聯合環磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松方案進行化療，病情緩解。利妥昔單抗治療期間，患者不良反應明顯，情緒激動，遂停用，后持續左甲狀腺素鈉片替代治療。隨訪至今，未見復發。

病例3 女性，79歲，因“發現右側頸部包塊6個月，腫塊變大3周，吞咽和呼吸困難伴聲音嘶啞3 d”于2019年03月25日入院。查體：氣管右偏，雙側甲狀腺體積增大，甲狀腺左葉可觸及腫物，大小約9 cm×8 cm×5 cm；甲狀腺右葉可觸及腫物，大小約3 cm×2 cm×2 cm。雙側甲狀腺腫物均質韌，邊界不清，無活動度，無壓痛，頸部淋巴結未捫及腫大。

甲狀腺超聲檢查顯示：雙側甲狀腺體積彌漫性增大，直徑無法測量，甲狀腺內回聲不均，可見多個低回聲結節及團塊，邊界不清楚，其內可見大量血流信號?？紤]：①橋本甲狀腺炎；②頸部多發淋巴結腫大。頸部增強 CT檢查顯示：甲狀腺右葉及峽部見軟組織密度腫塊，大小約7.2 cm×5.4 cm×4.5 cm，病灶上至右側喉咽側壁，向下累及上縱隔，突破右側甲狀軟骨，向后累及頸椎前方，氣管受壓變形，增強掃描病變中度強化；甲狀腺左葉多發結節影，較大者約1.0 cm×0.8 cm×0.6 cm，增強掃描輕度強化，病變邊界欠清。印象：①甲狀腺右葉及峽部占位性病變，考慮惡性腫瘤，甲狀腺癌或淋巴瘤可能；②甲狀腺左葉強化減低結節影，考慮甲狀腺癌可能；③雙側頸部及縱隔多發腫大淋巴結，考慮轉移性腫瘤。實驗室檢查：甲狀腺球蛋白抗體1 075.32 kU/L，TPO-Ab 580.25 UL/mL，促甲狀腺素12.83 mU/L，糖類抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)為59.03 kU/L。

3a：橫斷位：甲狀腺右側及峽部增大，內見軟組織腫塊，右側頸動脈受壓，箭頭示腫瘤包繞氣管，氣管狹窄；3b：冠狀位：箭頭示右側甲狀腺均勻強化，低于左側甲狀腺

圖3 病例3頸部增強CT影像

經多學科討論認為，患者呼吸困難為甲狀腺體積增大壓迫所致，目前氣管狹窄明顯，插管困難，可試行體外循環下行手術解除壓迫，可試行氣管內金屬支架支撐?；颊呶葱惺中g治療，FNA檢查結果顯示：考慮甲狀腺淋巴瘤可能性大，合并慢性淋巴細胞性甲狀腺炎。未行粗針穿刺活組織檢查，未明確診斷，患者2周后死亡。

2 討 論

PTL主要經影像學檢查、細針穿刺活組織檢查、粗針穿刺活組織檢查診斷，術前診斷較困難，PTL致呼吸道梗阻的快速準確診斷十分重要。超聲是甲狀腺腫瘤的首選影像學檢查，可同時探查甲狀腺以及頸部、鎖骨上、氣管周圍淋巴結的情況(如大小、形態、數目，內部回聲以及彩色多普勒血流情況)[6]。但PTL缺乏特異性超聲表現，常表現為邊界不清極低回聲，需與慢性淋巴細胞性甲狀腺炎、結節性甲狀腺腫鑒別[7]。PTL患者CT表現通常不典型，用于測量腫瘤大小，評估氣管、食管及周圍組織受累情況，對判斷合并呼吸道梗阻患者病情尤其重要。與CT和MRI相比，PET-CT在淋巴瘤診斷中的準確性更高，可用于分期或評估淋巴瘤治療反應，PET-CT在甲狀腺淋巴瘤中的應用仍需要進一步研究[8-9]。盡管甲狀腺超聲對PTL的診斷價值有限，但由于操作簡便、無創等優勢仍是PTL的首選輔助檢查。CT檢查可評估甲狀腺及其周圍組織的關系，在PTL診斷中具有重要價值。

目前尚未發現PTL的特異性實驗室指標。正常組織惡變后發生能量代謝障礙，腫瘤細胞乳酸脫氫酶合成釋放增多，是淋巴瘤獨立的預后因素[10]。研究表明，非霍奇金淋巴瘤患者CA125升高，腫瘤侵襲性較高，可作為疾病進展、評價預后的指標[11]。本研究中，僅病例3患者CA125明顯升高，其余 2例腫瘤標志物未見明顯異常，CA125能否作為PTL病情評估和預后判斷的實驗室指標仍需大樣本研究的證實。

病理組織學檢查是診斷PTL的金標準。對于PTL合并呼吸道梗阻患者，及時獲得病理組織是診斷的關鍵。超聲引導下FNA是甲狀腺病變病理評估的首選技術，但CNB診斷PTL的準確性較FNA高(93%比71%)[12-13]。PTL是一種小細胞腫瘤，典型病理組織學特征較少，給病理診斷帶來困難。Ito等[14]采用免疫組織化學法進行檢測發現，甲狀腺惡性腫瘤中具有致癌潛力的cdc25A和cdc25B表達均增加，但隨著甲狀腺惡性腫瘤分化程度的降低，cdc25B表達明顯降低，故可據此判斷腫瘤的分化程度。Swart等[15]研究發現，細針抽吸細胞學檢查結合流式細胞儀檢測B細胞淋巴瘤的靈敏度為97%，特異度為87%。但目前相關研究的樣本量均較小，無法獲取足夠數量細胞仍是一大難題。本研究3例患者FNA均考慮橋本甲狀腺炎的可能，僅 1例可疑PTL，但無法具體分型指導后續治療。國外一項關于PTL的大型回顧性研究發現，幾乎所有行FNA的患者均需額外組織進行診斷，近1/3的患者出現假陰性，穿刺樣本量不足導致難以達到組織學的鑒別要求，反而可能干擾疾病診斷[13]。結合我國實際情況，FNA對PTL診斷作用尚未確定，但對于可疑PTL致呼吸梗阻患者可試行FNA。CNB解決了樣本量不足的問題，可結合免疫組織化學對PTL具體分型，但需充分評估CNB風險和病理檢查所需時間。因此，對于出現意識障礙或呼吸困難急診入院患者(如病例2)，緊急解除呼吸道梗阻是治療的關鍵。

開放性手術活組織檢查不僅可獲得更多的活組織檢查樣本，還可切除部分腫瘤、充分暴露并解除氣管壓迫。Sangalli等[16]對17例PTL患者進行分析發現，41%的患者需開放性手術活組織檢查，與其他病理類型相比，黏膜相關淋巴組織淋巴瘤更需要開放式活組織檢查。目前，多數學者認為，對于侵入性較小且技術手段不能確診或明確其亞型時，才推薦行外科開放式活組織檢查，應針對個體患者制定治療方案[17-19]。對于合并呼吸道梗阻PTL患者，及時行外科手術和活組織檢查不僅有助于明確診斷，還可解除呼吸道梗阻。

目前，外科手術治療PTL的作用仍存在爭議。部分研究證實，手術是PTL(IE期)的主要治療方式，術后不需要輔助治療[20-21]。Sippel等[22]認為，手術是治療呼吸道梗阻甲狀腺淋巴瘤患者最有效的方式。Meye-Rochow等[23]對50例PTL患者的研究發現，50%以上患者會出現梗阻性癥狀，由于放療和化療會加劇組織腫脹引起的梗阻癥狀，故放化療前行姑息性手術可緩解嚴重的呼吸道梗阻。Myatt[24]對1例甲狀腺彌漫性大B細胞淋巴瘤病例報道，甲狀腺淋巴瘤繼發嚴重氣道阻塞患者對大劑量皮質類固醇可產生快速反應。謝勇等[25]對14例PTL患者的分析發現，8例高度擬診PTL患者術前給予口服或靜脈糖皮質激素可提高患者的圍手術期存活率(由50%提升至100%)，表明糖皮質激素可有效降低PTL患者的圍手術期病死率。本研究中，病例3給予氫化可的松治療2 d，未見明顯好轉，目前予以糖皮質激素用量及時間需進一步研究。由此可見，外科手術干預可用于穿刺活組織檢查難以確診以及需要緊急解除呼吸道梗阻的PTL患者，并有助于術后放療和化療等的實施。具體術式和手術切除范圍，應依據術前多學科討論結果和術中具體情況而定。姑息性切除術應注意腫瘤切面滲血的可能性，可選擇密集縫扎、高頻電凝、凝血酶浸泡等方法。

越來越多的證據表明，聯合治療(如聯合化療和局部放療)可提高PTL患者總生存率[26-28]。聯合化療可減少遠處復發的發生，局部放療可降低局部復發的風險。環磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松是淋巴瘤的標準化療方案[29]。PTL的放療區域應包括甲狀腺、鎖骨上及縱隔淋巴結。Onal等[30]對60例侵襲性PTL患者的研究發現，與單純放療或化療相比，聯合治療能夠顯著提高患者總生存率。李書蘋等[31]對49例PTL患者的回顧性分析發現，與單一治療相比，聯合治療能夠提高患者的5年生存率。由此可見，PTL患者的多模式治療非常重要，特別是對于合并呼吸道梗阻PTL患者。

利妥昔單抗注射液(Rituximab)是發現于B細胞表面的一種嵌合抗CD20的單克隆抗體，聯合化療治療淋巴瘤的效果顯著[32]。利妥昔單抗聯合化療可顯著提高彌漫性大B細胞淋巴瘤患者的總生存率和無復發生存率，亦可用于惰性濾泡性淋巴瘤的治療。利妥昔單抗已獲準用于治療彌漫性大B細胞淋巴瘤，但治療PTL的相關研究尚有限[33-34]。病例2行含利妥昔單抗的環磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松方案化療，但使用利妥昔單抗注射液期間不良反應明顯，患者情緒激動，遂停用。

綜上所述，PTL是一種少見的惡性腫瘤，好發于老年女性，與慢性淋巴細胞性甲狀腺炎關系密切。臨床出現頸部腫物的突然增大需考慮PTL可能。影像學檢查、細針穿刺活組織檢查、粗針穿刺活組織檢查以及開放性手術活組織檢查均是明確PTL診斷的方法。對于診斷困難可疑PTL致呼吸道梗阻患者，應及時予以外科手術干預，以解除梗阻并獲得準確病理分型，為術后放化療及靶向治療做準備。