NSCLC胸腔鏡手術圍術期膽固醇水平與鎮痛的相關性

余濤

肺癌占我國男性惡性腫瘤首位和女性惡性腫瘤的第三位，非小細胞肺癌（NSCLC）約占所有肺癌發病率的80%，外科手術是治療早期、中期的最佳方式，開胸行肺葉、全肺切除和胸內淋巴結清掃是最普遍的手術方式［1］。開胸手術常伴有術后強烈的疼痛，電視胸腔鏡手術通過較小的切口即可完成胸腔內復雜的手術操作，與開胸手術比，能改善術后疼痛程度，但NSCLC 患者胸腔鏡術后疼痛仍普遍存在［2-3］。阿片類藥物是胸腔鏡術后疼痛管理的主要藥物，有研究顯示，μ-阿片受體位于富含膽固醇的脂筏微區細胞膜上，膽固醇水平可影響μ 阿片受體信號傳導，從而影響疼痛的管理效果［4］。本文探討總膽固醇（TC）與NSCLC電視胸腔鏡圍手術期疼痛水平的相關性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2016 年1 月至2018 年11 月本院接受胸腔鏡手術的非小細胞肺癌患者272 例。納入標準：（1）經組織病理學檢查確診為NSCLC；（2）首次確診，既往無手術、放療、化療等抗腫瘤治療史，臨床分期Ⅰ～Ⅱ期，排除手術禁忌，擬行擇期胸腔鏡下肺葉切除術治療；（3）患者知情并簽署知情同意書。排除標準：（1）合并嚴重心、肝、腎、凝血機制異常；（2）患者術前曾應用鎮痛、抗炎藥物；（3）患者術前合并慢性疼痛性疾病；（4）酒精依賴、藥物依賴、毒品依賴；（5）精神疾病或認知功能障礙；（6）患者術后2d內需行額外手術治療、術中中轉為開胸手術者、術中改為雙葉切除術或肺切除術；（7）涉及胸腔外手術；（8）要求胸腔硬膜外鎮痛者。

1.2 方法 所有患者均由同一組胸外科醫師采用全胸腔鏡三孔法行肺葉切除術，采用全身麻醉雙腔氣管插管，由同一組麻醉醫師完成麻醉，麻醉誘導采用蘇芬太尼2～4μg/kg，丙泊酚1～2mg/kg，羅庫溴銨0.9mg/kg，正壓通氣維持潮氣量7ml/kg，調節頻率維持PETCO2于35～45mmHg，單肺通氣時潮氣量6ml/kg，調節呼吸頻率維持PETCO2于35～45mmHg，誘導完成后對患者進行靶濃度控制靜脈輸注（TCI），以瑞芬太尼4～8ng/ml，七氟醚濃度2%～3%，間斷靜脈注射羅庫溴銨0.3～0.6mg/kg 維持麻醉并維持術中BIS 水平40～50，術中行單肺通氣，常規按肺靜脈、葉間裂、肺動腦及支氣管順序進行處理，肺葉完整取出后，行系統性縱隔和肺門淋巴結清掃，左側肺癌清掃5、6、7、8、9 組淋巴結，右側肺癌清掃2、4、7、8、9 淋巴結。患者術后均采用靜脈自控鎮痛（PCIA），配方，芬太尼濃度5μg/ml，3ml/h 持續輸注，鎖定時間45min，追加量2ml/次。

1.3 方法 術前記錄患者的性別、年齡、身高、體質量、美國麻醉醫師學會（ASA）評分、Charlson 合并癥指數、病理類型、手術住院時間等指標，術前、術后收集抽取患者靜脈血，采用全自動生化儀檢測血清TC 水平，記錄患者術后0～2d 阿片類藥物總量和疼痛評分。相關指標定義：術前TC 水平指術前3d 時TC 水平，術后TC 水平定義為術后3h 時TC 水平，術后3h 時TC 水平-術前3d 時TC 水平為TC 差值，TC 水平參照有關文獻［5］分為：＜160mg/dl（低水平）、160～199mg/dl（中等水平）和≥200mg/dl（高水平）；阿片類藥物劑量均轉化成口服嗎啡當量；疼痛評分使用標準0～10 分值評定量表（NRS）進行記錄，NRS 0 分為無疼痛，1～3 分為輕度疼痛，4～6 分為中度疼痛，7～10 分為重度疼痛，術后靜息NRS 評分由責任護士測定＞5 次/d，平均值為當日所有靜息NRS 評分的平均值，評定NRS 評分的護士對患者的TC 水平不知情。

1.4 統計學方法 采用SPSS 23.0 統計軟件。計量資料用（±s）表示，采用單因素方差分析或獨立樣本t檢驗，計數資料用%表示，采用χ2檢驗，相關性分析采用Spearman 相關，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 術后不同TC 水平患者臨床特征比較 術后低水平、中等水平和高水平TC 患者性別、年齡、體質量指數、ASA 分級、合并癥指數、手術時間、病理類型、住院時間、阿片類藥物用量、0～24h 時NRS 評分、25～48時NRS 評分、49～72 時NRS 評分相比較差異均無統計學意義（P＞0.05），術前、術后TC 水平及TC 差值均存在統計學差異（P＜0.05）。見表1。

表1 術后不同TC水平患者臨床特征相比較（±s）

表1 術后不同TC水平患者臨床特征相比較（±s）

臨床特征 低水平（n=93）中等水平（n=102）高水平（n=77） F/t值 P值性別（男/女） 59/34 68/34 45/32 1.279 0.527年齡（歲） 63.9±11.3 62.8±10.9 62.6±10.8 0.404 0.669體質量指數（kg/m2） 23.6±3.7 23.9±3.6 24.9±3.9 0.718 0.491 ASA分級（Ⅰ/Ⅱ，n） 36/57 43/59 30/47 0.296 0.862合并癥指數 3.1±1.8 2.9±1.4 2.8±1.9 1.083 0.344手術時間（min） 163.8±63.7 168.9±56.7 170.4±72.6 0.598 0.552病理類型（鱗癌/非鱗癌，例） 41/52 41/61 35/42 0.562 0.755住院時間（d） 9.2±3.3 8.9±3.7 8.9±4.1 1.214 0.303術后TC水平（mg/dl） 132.3±20.3 178.6±10.8 232.4±15.9 93.082 ＜0.001術前TC水平（mg/dl） 159.2±28.3 197.4±26.3 239.5±12.9 103.875 ＜0.001 TC差值（mg/dl） -24.9±14.2 -17.2±4.9 -4.9±23.1 42.371 ＜0.001阿片類藥物用量（mg） 173.8±142.8 164.6±135.9 160.8±131.9 0.398 0.673 0～24h時NRS（分） 4.6±1.3 4.6±1.4 4.7±1.9 0.561 0.573 25～48h時NRS（分） 3.1±1.4 2.9±1.5 2.9±1.7 0.754 0.447 49～72h時NRS（分） 2.6±1.1 2.6±0.9 2.5±1.1 0.574 0.566

2.2 不同疼痛水平患者TC 水平比較 輕度疼痛和中重度疼痛患者0～24h、25～48h、49～72h 時術后TC、術前TC、TC 差值比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 不同疼痛水平患者TC水平相比較［mmol/L，（±s）］

表2 不同疼痛水平患者TC水平相比較［mmol/L，（±s）］

時間 疼痛程度 n 術后TC 術前TC TC差值0～24h 輕度 83 180.2±42.3 190.8±51.3 -15.9±14.2中重度 189 177.0±32.4 198.7±43.8 -16.3±15.1 25～48h 輕度 152 174.2±51.7 193.7±46.3 -16.1±14.2中重度 120 182.8±49.7 199.5±48.2 -16.7±13.2 49～72 輕度 214 176.2±39.7 195.1±38.9 -16.2±15.1中重度 58 184.6±56.4 200.53±48.7 -16.9±13.7

2.3 TC 水平與患者疼痛評分的相關性 術前TC 水平、術 后TC 水 平、TC 差 值 與0～24h、25～48h、49～72h NRS 評分均無相關性（P＞0.05），見表3。

表3 TC水平與患者疼痛評分的相關性

3 討論

脂筏是膜脂雙層內含特殊脂質及蛋白質的微區，由膽固醇、鞘脂及蛋白質組成，富含G 蛋白、G 蛋白偶聯受體（GPCR）和腺苷酸環化酶等信號分子，脂筏微結構域內的定位對GPCR 的信號傳遞是必要的［6］。μ-阿片類受體是典型的Gi/o 偶聯受體，位于脂筏微區，降低膽固醇水平不僅可破壞脂筏微結構域，且會減弱下游信號傳導，抑制阿片類受體誘導的止痛效果［7］。Huang 等［8］研究顯示，晚期肺癌患者控制癌痛的阿片類藥物用量與血清TC 水平呈負相關。但Oh 等［5］對接受腹腔鏡手術的胃癌患者的研究顯示，術前TC水平與胃癌腹腔鏡患者術后疼痛水平無相關性。

本資料結果顯示，術后低水平、中等水平、高水平TC 的NSCLC 患者均較術前TC 水平有不同程度的降低，考慮外科手術應激、營養消耗等因素增加TC 消耗和抑制TC 攝取，導致TC 水平降低。但本資料結果顯示，術后低水平、中等水平、高水平TC 的NSCLC患者阿片類藥物消耗無顯著差異，0～24h、25～48h、49～72h 時NRS 評分輕度和中重度疼痛的患者術后TC、術前TC、TC 差值差異均無統計學意義，相關性分析顯示術后TC、術前TC、TC 差值與術后72h 內NRS 評分無相關性，與Oh 等在胃癌研究中結果一致。結果提示術后膽固醇相關受體并未受到TC 水平變化的影響，這可能與以下因素有關：（1）體內膽固醇的代謝受多種蛋白共同參與，并受多因素協調作用，即機體自身有維持膽固醇穩態的作用機制，術后TC 水平的降低觸發體內膽固醇穩態的調節，減弱TC 降低對阿片類受體的影響［9-10］；（2）本資料觀察指標為外周血TC 水平，中樞神經系統內膽固醇水平的調節機制和水平可能與外周血存在差異；（3）胸部手術引發的神經生理性疼痛通常比腹部手術疼痛更嚴重，而神經生理性疼痛有時難以用阿片類藥物完全控制，電視胸腔鏡肺葉切除術需要放置胸腔引流管，增加疼痛，這均可能影響患者的NRS 變化［11-12］。

綜上所述，術前后TC 水平均不影響NSCLC 患者電視胸腔鏡術后的疼痛結局，不影響患者術后阿片類藥物的應用劑量。