孤獨癥患兒神經連接異常的影像特征

姚滔濤，陳卓銘，張書晨

1.廣州中醫藥大學針灸康復臨床醫學院，廣東廣州市 510405；2.廣州中醫藥大學第一附屬醫院康復中心，廣東廣州市 510405；3.暨南大學附屬第一醫院康復科，廣東廣州市 510632；4.鹽城市第一人民醫院影像科，江蘇鹽城市 224001

孤獨癥是一種慢性神經發育障礙性疾病，常起病于嬰幼兒時期，以社交障礙、語言障礙、狹隘興趣和重復刻板的行為為主要特征。孤獨癥病因至今尚未完全明確，利用功能影像學技術研究孤獨癥的病因及發病機制是當今熱點之一。本文試圖通過彌散張量成像(diffusion tensor imaging,DTⅠ)和磁共振波譜(magnetic resonance spectroscopy,MRS)技術研究孤獨癥患兒大腦結構和功能的關系，從神經生理和生化的角度分析孤獨癥患兒神經連接的特征，探討孤獨癥可能的病因和病理基礎，為進一步了解孤獨癥發病機制提供客觀的影像學診斷指標，有助于臨床更加準確有效地診斷和治療孤獨癥。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取于暨南大學附屬第一醫院語言障礙中心就診的年齡2～9歲的孤獨癥患兒，均符合《精神疾病診斷與統計手冊》 (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,DSM)-Ⅳ孤獨癥診斷標準，排除頭部外傷史、家族遺傳性疾病、癲癇、精神發育遲滯、創傷后應激障礙等病史的患兒。

同期社會招募2～9歲沒有精神及神經系統疾病病史的兒童8例作為對照組。

最終符合入選標準并完成MRS檢測的孤獨癥患兒14例。兩組性別、年齡和頭圍比較均無顯著性差異(P＞0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料比較

本研究經暨南大學附屬第一醫院倫理委員會批準(No.30772303)，所有兒童家長均簽署知情同意書。

1.2 檢測方法

采用GE 1.5 T Signa HD MR掃描儀進行DTⅠ和MRS檢測，梯度場強23 mT/m，梯度切換率120 mT/(m?ms)。各兒童在檢測前半小時根據具體情況予水合氯醛25 mg/kg口服或灌腸以鎮靜，檢測過程中嚴密觀察研究對象的面色改變和呼吸情況。

常規MRⅠ序列包括T1-FLAⅠR、T2WⅠ、T2-FLAⅠR，各序列均為橫軸位掃描，掃描基線為前后聯合連線。T1-FLAⅠR掃描參數：TR 1800 ms,TE 24 ms，FOV 240 mm×240 mm，層厚6 mm，層距2 mm，矩陣320×256，NEX 2。T2WⅠ掃描參數：TR 4500 ms，TE 102 ms，FOV 240 mm×240 mm，層厚6 mm，層距2 mm，矩陣384×256，NEX 2。T2-FLAⅠR掃描參數：TR 8600 ms，TE 123 ms，FOV 240 mm×240 mm，層厚6 mm，層距2 mm，矩陣256×192，NEX 2。常規MRⅠ掃描以除外腦部未知病變，并為MRS和DTⅠ掃描定位，FLAⅠR通過抑制腦脊液及類似信號，更清晰地顯示病灶，提高病灶檢出率。

感興趣區(region of interest,ROⅠ)分別放置于雙側額葉皮質下白質、海馬、胼胝體膝部及壓部、小腦白質，盡量保證每個研究對象的定位都位于相同掃描層面。MRS掃描采用橫軸位二維點分辨波譜(2DPRESS)序列，掃描參數TR 1400 ms，TE 144 ms，層厚10 mm，層距10 mm，FOV 180 mm×180 mm，NEX 1，掃描時間5.28 min。

1.3 圖像分析及數據處理

通過分析常規MRⅠ圖像排除患兒腦形態的異常和腦組織的異常信號。

1.3.1 MRS分析

原始數據經GEAW 4.2工作站的Functool 2.6軟件進行后處理，包括對所得譜線進行相同的基線校正、相位調整及化學位移確定，分別對雙側額葉、海馬、胼胝體膝部及壓部、小腦的波譜譜線以及N-乙酰天門冬氨酸(N-acetylaspartate,NAA)、膽堿(choline,Cho)、肌酐(creatinine,Cr)的波峰進行觀察，記錄NAA、Cho、Cr的絕對濃度以及NAA/Cr和Cho/Cr比值。

1.3.2 DTⅠ分析

原始數據通過Functool 2.6軟件進行后處理。首先用自帶的自動圖像配準軟件對所有圖像進行校正，然后在選定的層面內參照Shimony等[1]的ROⅠ放置方法在b=0的各向異性分數(fractional anisotropy,FA)圖按照不同解剖部位手工放置ROⅠ，盡量使ROⅠ放置于被測區域的中央，ROⅠ的范圍為20～32 mm2，并根據解剖結構的不同適當改變其大小，分別記錄各部位FA和表觀彌散系數(apparent diffusion coefficient,ADC)。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 組間DTⅠ檢測值比較

孤獨癥組左海馬FA低于對照組(P＜0.05)，其余部位的ADC和FA在兩組間無顯著性差異(P＞0.05)。見表2。

2.2 組間MRS檢測值比較

孤獨癥組左海馬和右海馬Cr絕對濃度低于對照組(P＜0.05)，其余部位的各代謝物絕對濃度及比值在兩組間無顯著性差異(P＞0.05)。見表3。

2.3 組內左右半球DTⅠ檢測值比較

對照組左右半球相對腦區FA和ADC比較均無顯著性差異(P＞0.05)。孤獨癥組左側胼胝體膝部FA低于右側(P＜0.05)，左側胼胝體壓部ADC明顯高于右側(P＜0.01)。見表2。圖1為孤獨癥組其中一個檢測部位(胼胝體膝部)FA圖。

2.4 組內左右半球MRS檢測值比較

對照組左右半球相對腦區各代謝物絕對濃度及比值比較均無顯著性差異(P＞0.05)。孤獨癥組左側額葉NAA、Cho、Cr絕對濃度，胼胝體壓部NAA絕對濃度，小腦Cho/Cr均低于右側(P＜0.05)。見表3。圖2為孤獨癥組其中一個檢測部位(胼胝體壓部)MRS圖。

表2 兩組左右半球相應腦區FA及ADC比較

圖1 孤獨癥組胼胝體膝部FA圖

3 討論

孤獨癥是廣泛性發育障礙中最常見的一種亞型，可能與遺傳、神經生物學因素、神經遞質、孕產期危險因素、營養免疫因素、腸道微生物、代謝等多種因素有關[2]。隨著功能影像學技術的發展，研究者們對孤獨癥的神經生理及生化等的認識不斷深入，提出孤獨癥“腦神經連接異?！钡募僭O[3]，即孤獨癥患者局部腦區的內部神經連接過度，而各功能腦區之間的遠距神經連接不足。后續的神經影像學研究結果為該假說提供了支持[4]。

圖2 孤獨癥組胼胝體壓部MRS圖

孤獨癥患兒神經機制的影像學研究方法眾多，但同時結合結構腦網絡和功能腦網絡等影像學方法分析孤獨癥機制的研究并不多[5]。DTⅠ可以顯示大腦的主要白質纖維束及其發育成熟的程度；MRS則通過檢測大腦代謝物化學成分和含量的變化，反映大腦神經元、神經膠質細胞和細胞膜的病理改變或能量代謝狀態，間接反映腦功能[6]。

3.1 孤獨癥半球內結構和功能的分析

NAA主要反映神經元的密度，另外，NAA可提供醋酸鹽，促進少突細胞脂質和磷脂的合成，從而促進神經元的連接。孤獨癥組左額葉NAA的降低提示孤獨癥患兒左額葉神經連接不足[7]。Cho、Cr的含量降低反映髓鞘發育不良、形成減少或維持障礙，神經膠質細胞密度減少或細胞膜合成功能的減弱。神經膠質細胞對髓鞘的形成起支持和隔離作用，髓鞘的功能下降可導致神經興奮泛化，可以解釋孤獨癥患兒注意力難以集中的問題。

左海馬FA下降提示孤獨癥患兒左海馬軸索損傷。Cr可反映神經膠質細胞的密度，海馬Cr下降提示神經膠質細胞密度減少，髓鞘形成減少或維持障礙。

孤獨癥組左小腦Cho/Cr比值低于右小腦，提示孤獨癥患兒左小腦神經膠質細胞密度減少、功能下降或膜的功能下降，或乙酰膽堿的狀態的下降。不少關于孤獨癥小腦的研究也認為小腦傳出纖維與大腦皮層存在連接不足[8]，小腦上葉與齒狀核局部連接過度[9]，中下小腦腳則存在局部的連接過度或者不足，總體來說小腦纖維存在連接異常，且與孤獨癥核心癥狀相關[10]。

本研究顯示，孤獨癥患兒左側大腦半球內部結構和功能低于右側，提示大腦左側半球存在神經連接不足。目前不少研究認為孤獨者患兒腦內左右大腦半球存在著偏側化差異[11-12]，大部分研究發現異常的腦區集中在左側大腦半球。Perkins等[13]發現，孤獨癥患兒左額頂葉和丘腦FA下降，可能與神經髓鞘形成異常有關。Li等[14]發現，高功能孤獨癥患兒右側扣帶回FA升高，與面孔表情識別功能受損成正相關。Blanken等[15]發現，孤獨癥患兒左上縱束FA異常。Ⅰgelstr?m等[16]發現，孤獨癥患兒右背外側顳頂連接處與左小腦腳連接不足。

3.2 孤獨癥半球間結構和功能的分析

胼胝體主要由連接兩側大腦半球新皮質的纖維束構成，主要功能是整合兩側半球的活動，也與注意和喚醒、記憶和檢索、語言和聽覺、視覺信息傳遞等有關。胼胝體膝部主要負責兩側額葉之間的連接，壓部主要負責頂葉和枕葉之間連接。本研究顯示，孤獨癥患兒存在兩個半球間的神經連接不足，即遠距連接不足。

Hanaie等[17]發現，孤獨癥患兒胼胝體FA下降，并且與社交能力相關。Chang等[18]發現，2～5歲孤獨癥患兒雙側胼胝體FA均較對照組降低，與孤獨癥患兒核心癥狀相關；隨著年齡的增長，胼胝體纖維結構逐漸修復。Blanken等[15]發現，孤獨癥患兒胼胝體存在FA異常。Hong等[19]發現，孤獨癥患兒胼胝體前1/3部(包含嘴部和膝部纖維)密度減少，纖維數量減少，ADC增加。Zhang等[20]進行全腦白質纖維束追蹤，發現胼胝體受損最嚴重。李想等[21]的綜述顯示，不少DTⅠ研究均發現孤獨癥患兒胼胝體存在結構方面的異常[22]。

綜上所述，孤獨癥患兒大腦半球內和半球間存在神經連接異常，主要表現為大腦半球內遠距連接不足及大腦半球間遠距連接不足[23]。

本研究納入樣本量較少，主要因為幼兒檢測過程需鎮靜、家長對檢測安全有顧慮等。今后可擴大樣本量進一步深入研究。