個體化適度運動改善肺動脈高壓患者心肺功能的效果

朱世立，謝友紅，黃瑋，孫興國，王張敏，王曉東，鄧維，王若蘭

1.重慶醫科大學附屬康復醫院，重慶市康復醫院，重慶市 400050；2.重慶醫科大學附屬第一醫院，重慶市 400016；3.國家心血管病中心，中國醫學科學院阜外醫院，北京市 100037；4.重慶醫科大學附屬大學城醫院，重慶市 401331

肺動脈高壓(pulmonary arterial hypertension,PAH)屬于肺高血壓疾病中的第一大類，主要特征為因肺小動脈本身病變引起肺血管阻力進行性升高，表現為右心后負荷逐漸增加，進而導致右心衰竭甚至死亡[1]。PAH的年發病率為(5～10)/100萬，而患病率為(15～60)/100萬。我國PAH最常見的病因是先天性心臟病，其次為特發性肺動脈高壓(idiopathic pulmonary arterial hypertension,ⅠPAH)和結締組織病相關PAH，其中ⅠPAH以中青年女性多見[2-3]。目前，PAH的治療仍以5-型磷酸二酯酶抑制劑等靶向藥物治療為主，另針對不同病因采取介入或手術治療[4]，治療費用昂貴，副作用較多，病情反復并呈進行性加重，給患者及家庭帶來沉重的經濟和心理負擔。

近年來，以運動訓練為主的康復治療日益受到重視。歐洲心臟病學會(European Society of Cardiology,ESC) 2015年指南建議，PAH患者可在藥物治療的基礎上進行運動鍛煉(Ⅱa級推薦，B類證據)[5]。研究表明[6]，經適度運動和康復訓練，PAH患者的運動耐量提高，心肺功能及生活質量改善。但目前國內對PAH患者運動康復的研究較少；國外PAH的康復訓練方案大多采用峰值攝氧量(peak oxygen uptake,VO2peak)百分比范圍或運動時目標心率估算出運動強度，并未進行客觀定量，較難控制運動訓練質量，不易達到安全有效的康復目標[6-7]。

心肺運動試驗(cardiopulmonary exercise testing,CPET)是一種無創傷、客觀、定量、連續、可重復的評估人體整體功能狀態的檢測方法，對評價PAH的病情嚴重程度、療效和預后等具有重要意義[8]。以往研究中，經CPET檢測出，PAH患者整體心肺功能均低于正常，對象多是新近診斷為PAH且病情較重的患者[9-10]；對于經靶向藥物規范治療后，病情穩定、能從事日?；顒?、甚至運動耐力看似正常的PAH患者的心肺功能狀況研究較少。

本研究采用CPET分析經靶向藥物治療后，病情穩定的PAH患者靜息及持續運動中的心肺功能狀態，并進一步探討根據患者CPET參數制定的個體化適度運動處方對PAH患者心肺功能儲備及運動耐量的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2018年4月至2019年7月于重慶醫科大學附屬第一醫院就診的病情穩定的PAH患者共31例，其中女性26例，男性5例；平均年齡(42.65±16.75)歲。同期納入于重慶醫科大學附屬康復醫院體檢正常的健康人32例作為正常組，其中女性26例，男性6例；平均年齡(43.53±14.01)歲。

PAH患者納入標準：①既往經右心導管診斷明確，診斷符合《中國肺高血壓診斷和治療指南2018》肺動脈高壓診斷標準，即右心導管測量肺動脈平均壓(mean pulmonary arterial pressure,mPAP) ≥25 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，同時肺小動脈楔壓(pulmonary artery wedge pressure,PAWP) ≤15 mmHg及肺血管阻力＞3 Wood單位[1]；②經規范靶向藥物治療后病情穩定，無明顯臨床癥狀，世界衛生組織(World Health Organization,WHO)心功能分級Ⅰ、Ⅱ級。

排除標準：①并發不穩定性心絞痛、急性心肌梗死、惡性心律失常及肝腎功能障礙等嚴重疾病；②下肢骨折或關節不穩定、癱瘓等活動受限無法配合治療。

剔除標準：①依從性差，不能按要求完成試驗；②入組后病情惡化。

本研究項目經重慶醫科大學附屬大學城醫院醫學倫理委員會批準，患者參與試驗前均簽署知情同意書。

1.2 方法

PAH組和正常組在入組前均進行CPET檢測。PAH組進行6分鐘步行試驗(6-Minute Walking Test,6MWT)后，抽簽法分為運動康復組(n=16)和對照組(n=15)。運動康復組在規范靶向藥物治療的基礎上進行8周個體化適度運動訓練，每周5 d；對照組維持規范靶向藥物治療，不進行運動康復干預。8周后，運動康復組和對照組再次行CPET檢測和6MWT。所有患者在進行CPET、6MWT和運動訓練過程中，均有心血管醫師、運動治療師等專業人員在場，并備有急救藥品和設備，以確保安全。

1.2.1 CPET

采用104T型心肺功能檢測系統(瑞士SCHⅠLLER公司)，每天嚴格分級，多級定標后用于臨床患者評估，按美國加州大學洛杉磯分校醫學中心標準連續遞增功率方案完成癥狀限制性CPET[11]。首先坐位完成靜息心電圖和靜態肺功能測定；然后在功率自行車上靜息3 min；以60 r/min無負荷熱身運動3 min；根據患者功能狀況預設功率自行車功率，遞增速率10～30 W/min，使患者在6～10 min內達到癥狀限制性極限運動，獲得最大運動功率，繼續記錄恢復期5～10 min，試驗結束。

將二氧化碳排出量與攝氧量數據作圖，V-slope法計算得出無氧閾(anaerobic threshold,AT)，即運動過程中二氧化碳排出量顯著高于攝氧量時的攝氧量10 s平均值[12-13]。

1.2.2 6MWT

6MWT是一種客觀評價患者運動耐量的方法。運動康復組和對照組在治療前后均進行6MWT，檢測6 min步行距離(6-Minute Walking Distance,6MWD)。試驗前后記錄脈搏、呼吸頻率、Borg呼吸困難評分及脈氧飽和度等數據。在30 m走廊上，每隔1米設一標記。囑患者盡最大努力行走，并用規范語言告知和鼓勵患者，結束時標記停止位置，計算患者6MWD。試驗過程中若發現患者出現心絞痛、暈厥以及嚴重呼吸困難等不適感應，立即暫停試驗[14]。

1.2.3 個體化運動訓練方案

根據每位患者CPET評估結果，制定個體化△50%功率強度運動方案。運動方式：精準功率自行車。運動強度：△50%功率=(無氧閾測定功率-功率遞增速率×0.75)/2+(極限運動測定功率-功率遞增速率×0.75)/2。運動時間：每天30 min，外加熱身運動(無功率負荷)和恢復運動(無功率負荷)各5 min，共計40 min。運動頻率：每周5 d。運動周期：連續共8周。蹬車過程中保持60 r/min的速率。運動過程中監測患者血壓、脈搏，密切觀察患者狀況變化[15]。

1.3 統計學分析

2 結果

2.1 患者一般臨床資料

入選的PAH患者中，WHO心功能Ⅰ級14例，WHO心功能Ⅱ級17例，入組時患者6MWD均處于PAH危險分層的低危險組[1]。運動康復組和對照組年齡、性別、體質量指數(body mass index,BMⅠ)、WHO心功能分級、6MWD、臨床分類和靶向藥物治療等比較均無顯著性差異(P＞0.05)。見表1。

2.2 PAH組與正常組的一般資料和CPET參數比較

兩組間年齡、性別、身高和第一秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second,FEV1)占用力肺活量(forced vital capacity,FVC)百分比(FEV1/FVC)比較無顯著性差異(P＞0.05)。PAH組體質量、BMⅠ、FVC、FEV1、最大通氣量(maximal voluntary ventilation,MVV)、AT、峰值心率(peak heart rate,HRpeak)、峰值收縮壓(peak systolic blood pressure,SBPpeak)、峰值負荷功率(peak load power,WRpeak)、VO2peak、峰值氧脈搏(peak oxygen pulse,VO2/HRpeak)、峰值心排量(peak cardiac output,COpeak)、峰值分鐘通氣量(ventilatory equivalent,VEpeak)、峰值潮氣末二氧化碳分壓(peak end-tidal carbon dioxide,PETCO2peak)、峰值脈搏血氧飽和度(pulse oxygen saturation,SpO2peak)、攝氧通氣效率峰值平臺(oxygen uptake efficiency plateau,OUEP)低于正常組(P＜0.05)，靜息心率(rest heart rate,HRrest)、峰值生理無效腔與潮氣量比值(peak dead space to tidal volume ratio,VD/VTpeak)、二氧化碳排出通氣效率最低值(minimum ventilatory equivalent for carbon dioxide,Lowest VE/VCO2)、二氧化碳排出通氣斜率(slope of ventilatory equivalent for carbon dioxide,VE/VCO2slope)均高于正常組(P＜0.05)。見表2。

表1 兩組PAH患者一般臨床資料比較

表2 PAH組與正常組的一般資料及CPET比較

2.3 治療前后運動康復組與對照組的CPET參數和6MWD比較

治療前，兩組CPET各參數及6MWD比較均無顯著性差異(P＞0.05)。治療后，對照組FEV1、MVV、[VO2peak (ml/min/kg)]、VO2/HRpeak下 降(P＜0.05)，其余各參數無顯著性變化(P＞0.05)；運動康復組FVC、FEV1、MVV、AT、SBPpeak、WRpeak、VO2peak、VO2/HRpeak、COpeak、VEpeak、PET-CO2peak、SpO2peak和6MWD均 增 加(P＜0.05)，FEV1/FVC、OUEP有升高趨勢但無顯著性差異(P＞0.05)，Lowest VE/VCO2、VE/VCO2slope降 低(P＜0.05)。治療后，與對照組比較，運動康復組FEV1/FVC、AT、WRpeak、VO2peak、VO2/HRpeak、COpeak和6MWD增 加(P＜0.05)；FVC、FEV1、MVV、SBPpeak、VEpeak、PETCO2peak、SpO2peak、OUEP有升高趨勢，VD/VTpeak、Lowest VE/VCO2、VE/VCO2slope有降低趨勢，但均無顯著性差異(P＞0.05)。見表3。

表3 治療前后運動康復組與對照組的心肺運動試驗參數及6MWD比較

3 討論

本研究表明，即使經過積極規范靶向藥物治療，WHO心功能Ⅰ、Ⅱ級，癥狀不明顯的PAH患者，靜息和運動狀態下的整體心肺功能水平也明顯低于正常人。PAH患者肺毛細血管內皮細胞增殖，引起彌散膜厚度增加，肺動脈中膜肥厚、內膜增殖和纖維化，以及管腔內原位血栓形成等，使肺泡血流灌注不足，肺通氣/灌注不匹配，導致通氣效率下降[16]；右心后負荷增加出現室間隔左移、右心功能下降，肺血管阻力增加，左心回流血量減少，進而心輸出量和射血分數下降，導致體循環障礙，均可引起患者組織相對缺氧，心肺功能儲備降低[8,17]。

AT反映人體的運動耐量；VO2peak確定患者最大有氧代謝功能，反映受試者整體功能狀態；心排量、氧脈搏反映心臟每次射血的供氧能力；PETCO2、SpO2、OUEP、Lowest VE/VCO2與VE/VCO2slope等反映通氣效率和血流灌注的匹配情況[18]。其中VO2peak (ml/min/kg)與VE/VCO2slope是PAH患者惡化死亡風險分層的量化指標[5]。本研究顯示，PAH患者各核心參數與正常人比較差異均明顯，而FEV1/FVC變化不大。PAH患者主要為限制性通氣障礙，FEV1與FVC成比例下降，FEV1/FVC正常[19]。

本研究還發現，與正常人相比，在性別、年齡、身高均等同的條件下，PAH患者體質量降低，BMⅠ隨之下降。有研究同樣指出ⅠPAH患者BMⅠ偏低，可能與PAH疾病本身和/或服用藥物治療相關[20]。具體原因及其對PAH患者心肺功能儲備和運動耐量的影響值得進一步研究探討。

采用個體化△50%功率強度運動方案對PAH患者進行為期8周的康復治療后，患者的靜態肺功能有改善，通氣效率較前好轉，心肺功能儲備及運動耐量提高。其中與PAH患者危險分層密切相關的VO2peak(ml/min/kg)與VE/VCO2slope等指標均有明顯改善。而對照組中，患者CPET各參數及6MWD變化不明顯，甚至部分出現降低，可見單純靶向藥物治療并不能持續增強PAH患者的整體心肺功能。

近10余年來，隨PAH靶向藥物治療取得較大進展，PAH患者臨床癥狀減輕明顯，預后較前好轉，生存率有所提高，但患者后期仍普遍存在進行性運動耐量降低[21]。在運動過程中，患者肺動脈壓增加，肺血管阻力升高，導致氣體交換減少；同時右心室不能隨機體需要增加心輸出量，右心功能障礙加重，最終導致左室心輸出量亦明顯減少，加重PAH患者的勞累癥狀，運動耐力進一步下降[7,9]。PAH患者在藥物治療的基礎上采用低、中等強度運動進行康復訓練，有利于減輕患者癥狀，提高患者運動耐力[6,22]。原因可能為，運動訓練通過改善患者肌肉代謝與纖維結構，使肌纖維從Ⅱx型轉化為Ⅱa型，并增加Ⅰ型纖維的表面積，從而提升機體的有氧閾值，增強細胞氧化酶活性，加大運動耐量[23-24]。另外，運動訓練還可抑制PAH右心室室壁及肺動脈血管結構重塑，改善肺血流動力學，減輕右心室舒張末壓力，進而提高機體運動能力[25]。

本研究中運動康復組所采用的△50%功率強度運動處方，其運動強度處于AT之上，按VO2peak百分比劃分屬強度較高的次極量強度[26]。此種強度的運動訓練能增加肌肉和線粒體數量，提高機體對兒茶酚胺類物質的敏感性，降低心臟負荷；另可增強骨骼肌的氧化能力，降低乳酸生成，從而改善患者通氣需求；而無氧閾以下強度的運動則不能達到預期的康復效果[27-29]。與中等運動強度相比，△50%功率強度的運動康復治療在保障安全前提下，能更有效地提高慢性心力衰竭患者的心肺功能[15]。本研究運動康復組在運動訓練治療的過程中，未出現明顯呼吸困難、胸痛、咯血、頭痛、頭昏與暈厥等不良反應，更未發生急性心肌梗死、不穩定性心絞痛、惡性心律失常以及猝死等嚴重不良事件，提示本方案對病情穩定的PAH患者安全性較好。

PAH患病率相對較低，入選時患者依從性較差，導致本研究樣本量較小，且不易達到理想狀態下的隨機雙盲標準，存在一定的局限性。在隨后的研究中，可結合本次研究所顯示的康復效果，提高患者參與積極性，增加樣本量，并與其他訓練方案進行比較，進一步探討本方案優勢。

綜上所述，經規范靶向藥物治療病情已穩定的PAH患者，心肺功能整體水平仍然低于正常人；基于CPET制定個體化適度運動處方能安全而有效地提高PAH患者的心肺功能儲備及運動耐量。