骨鈣素在老年2型糖尿病患者中的血糖調控作用及其影響因素研究

蘇曉慧，李維辛

骨鈣素（osteocalcin）在骨基質礦化中起調節作用，近年來越來越多的研究發現骨鈣素和糖代謝之間也關聯密切［1-2］，了解骨轉換和糖代謝之間的關系對研究糖尿病的全新治療方法非常重要。同時，糖尿病和甲狀腺疾病之間的關系也受到國內外學者的廣泛關注，多數研究人員認為糖尿病與甲狀腺功能異常密切相關［3-4］。但是，目前少有研究針對亞臨床甲狀腺功能減退癥（以下簡稱甲減）對骨鈣素血糖調節作用的影響。本研究旨在探討骨鈣素對糖代謝的影響，同時討論合并亞臨床甲減及超重對骨鈣素血糖調節作用的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究采用隨機抽樣方法，選取2017—2018年在蘭州大學第一醫院因2型糖尿病（T2DM）住院的60歲及以上患者329例作為研究對象，其中男176例，女153例；甲狀腺功能正常190例，合并亞臨床甲減139例。納入標準：（1）年齡≥60歲；（2）依據《中國2型糖尿病防治指南（2013年版）》［5］

本研究價值：

人口老齡化是我國面臨的一大重要挑戰，2型糖尿病（T2DM）、亞臨床甲狀腺功能減退癥及超重在老年人中已成為普遍現象。本研究以老年T2DM患者為研究對象，探索了骨鈣素的血糖調節作用，結果發現骨鈣素對老年T2DM患者的胰島素敏感性、胰島素分泌功能具有積極的調控作用，再次證實了骨鈣素在骨骼以外也發揮著重要作用，為進一步研究骨鈣素相關的治療糖尿病的藥物提供了依據。T2DM患者常合并甲狀腺功能異常，其中以亞臨床甲狀腺功能減退癥最為多見，但很少有人關注亞臨床甲狀腺功能減退癥的不良影響，本研究進一步探討了合并亞臨床甲狀腺功能減退癥及超重對骨鈣素血糖調節作用的影響，結果發現當合并亞臨床甲狀腺功能減退癥及超重時，骨鈣素調控糖代謝的作用減弱，提示臨床治療T2DM應重視亞臨床甲狀腺功能減退癥及超重對胰島素敏感性的影響。診斷為T2DM；（3）亞臨床甲減的診斷標準：依據《成人甲狀腺功能減退癥診治指南》［6］，并結合實驗室檢查〔促甲狀腺激素（TSH）＞4.94 mU/L、血清總甲狀腺素（TT4）4.87～11.72 μg/dl、游離甲狀腺素（FT4）0.70～1.48 ng/dl〕診斷為亞臨床甲減；（4）超重的判斷標準：依據《中國成人超重與肥胖癥預防與控制指南（節錄）》［7］中的相關指標界定：體質指數（body mass index，BMI）≥24.0 kg/m2為超重。排除標準：（1）長期服用腎上腺皮質激素等影響骨代謝的藥物者；（2）合并甲狀旁腺功能亢進、骨折、原發或繼發性骨惡性腫瘤、腎性骨營養不良、畸形性骨炎、骨折等高轉換率骨病者；（3）合并除亞臨床甲減以外的其他甲狀腺功能異常者；（4）服用左甲狀腺素鈉片等影響甲狀腺功能藥物者；（5）有甲狀腺手術史、下丘腦或垂體疾病史、糖尿病急性并發癥以及有嚴重臟器衰竭或功能障礙者。本研究已通過蘭州大學第一醫院倫理委員會審批，研究對象均對本研究知情同意并已簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料 入院時記錄患者的一般資料，包括：性別、年齡、BMI、T2DM病程。

1.2.2 實驗室檢查指標檢測方法 患者隔夜空腹10 h以上，于次日清晨從肘靜脈抽取靜脈血15 ml，分別將血樣送至蘭州大學第一醫院檢驗科及內分泌研究室，由專業檢驗人員檢測患者的同型半胱氨酸（Hcy）、尿酸（UA）、血肌酐（Scr）、25-羥基維生素D（25-OH-VD）、骨鈣素、糖化血紅蛋白（HbA1c）、TSH、TT4。晨起以及早餐后2 h由專業醫務人員采集手指末端指腹兩側血液測定空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 hPG）。

1.2.3 糖耐量+胰島素釋放試驗方法 患者隔夜空腹10 h以上，并停用長效胰島素及長效降糖藥物24 h，次日清晨停用所有降糖藥物，抽取肘靜脈血5 ml，隨后口服饅頭100 g，分別于饅頭餐后30、60、120、180 min抽取肘靜脈血5 ml，將血樣送至蘭州大學第一醫院內分泌研究室，由專業檢驗人員檢測葡萄糖（0′）、葡萄糖（30′）、葡萄糖（60′）、葡萄糖（120′）、葡萄糖（180′）、胰島素（0′）、胰島素（30′）、胰島素（60′）、胰島素（120′）、胰島素（180′）水平。

1.2.4 胰島素敏感性、分泌功能評估 基礎狀態下胰島素敏感性采用穩態模型胰島素抵抗指數（HOMA-IR）評估，計算公式：HOMA-IR=空腹胰島素（FINS）×FPG/22.5［8］，HOMA-IR越大，基礎狀態下胰島素敏感性越弱。基礎狀態下胰島素分泌功能由穩態模型胰島β細胞功能（HOMA-β）反映，計算公式：HOMA-β=FINS×20/（FPG-3.5）［9］，HOMA-β 越大，基礎狀態下胰島素分泌功能越強。糖負荷狀態下胰島素分泌功能由0～120 min胰島素曲線下面積（AUCINS120）和0～120 min葡萄糖曲線下面積（AUCGLU120）的比值，即AUCINS120/AUCGLU120反映，AUCINS120和AUCGLU120采用不規則梯形公式計算［10］，AUCINS120/AUCGLU120越大，糖負荷狀態下胰島素分泌功能越強。

1.3 分組 根據患者骨鈣素水平中位數（11.73 μg/L）［11］，將患者分為兩組：低骨鈣素水平組（OL組，165例）與高骨鈣素水平組（OH組，164例）。

1.4 統計學方法 采用SPSS 22.0統計學軟件進行數據處理，采用Spearman秩相關分析評估不同臨床指標之間的相關性；計量資料符合正態分布以（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計量資料不符合正態分布以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用秩和檢驗；計數資料以相對數表示，兩組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

表1 患者不同臨床指標之間的相關性分析（rs值）Table 1 Spearman rank correlation analysis of clinical indicators of elderly T2DM patients

2 結果

2.1 不同臨床指標之間的相關性分析 Spearman秩相關分析結果顯示，老年T2DM患者性別與Hcy、Scr呈負相關，與骨鈣素呈正相關（P＜0.05）；年齡與T2DM病程、Hcy、Scr呈正相關（P＜0.05）；BMI與UA呈正相關（P＜0.05）；T2DM病程與Scr、FPG、2 hPG呈正相關（P＜0.05）；Hcy與UA、Scr呈正相關（P＜0.05）；UA與Scr、HbA1c、FPG、2 hPG呈正相關（P＜0.05）；Scr與 HbA1c、FPG、2 hPG 呈 正 相 關（P＜0.05）；25-OH-VD、骨鈣素與HbA1c、FPG呈負相關，與TSH呈正相關（P＜0.05）；骨鈣素與2 hPG呈負相關（P＜0.05）；HbA1c與 FPG、2 hPG呈 正 相 關（P＜0.05）；FPG與2 hPG呈正相關（P＜0.05，見表1）。

2.2 不同骨鈣素水平患者臨床資料比較 OL組與OH組患者年齡、BMI、T2DM病程、Hcy、UA、Scr、25-OH-VD、TT4水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；OL組患者男性比例、FPG、2 hPG水平高于OH組，骨鈣素、TSH水平低于OH組，差異均有統計學意義（P＜0.05，見表2）。

2.3 不同骨鈣素水平患者胰島素敏感性、分泌功能評估指標比較 OL組患者HbA1c、HOMA-IR高于OH組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；不同骨鈣素水平患者HOMA-β、AUCINS120/AUCGLU120比較，差異均無統計學意義（P＞0.05，見表3）。

2.4 不同骨鈣素水平合并亞臨床甲減患者及甲狀腺功能正常患者的胰島素敏感性、分泌功能評估指標比較根據患者是否合并亞臨床甲減，分為亞臨床甲減患者139例和甲狀腺功能正常患者190例。亞臨床甲減患者中OL組43例、OH組96例，甲狀腺功能正常患者中OL組122例、OH組68例。亞臨床甲減患者，OL組HOMA-IR高于OH組，差異有統計學意義（P＜0.05）；OL組 與 OH 組 HbA1c、HOMA-β、AUCINS120/AUCGLU120比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。甲狀腺功能正常患者，OL組HbA1c、HOMA-IR高于OH組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；OL組與OH組HOMA-β、AUCINS120/AUCGLU120比較，差異均無統計學意義（P＞0.05，見表4）。

2.5 不同骨鈣素水平超重患者及非超重患者的胰島素敏感性、分泌功能評估指標比較 根據患者是否合并超重，分為超重患者187例和非超重患者142例。超重患者中OL組98例、OH組89例，非超重患者中OL組67例、OH組75例。 超 重 患 者，OL組 與OH組HbA1c、HOMA-IR、HOMA-β、AUCINS120/AUCGLU120比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。非超重患者，OL組患者的HOMA-IR高于OH組，差異有統計學意義（P＜0.05）；OL 組 與 OH 組 HbA1c、HOMA-β、AUCINS120/AUCGLU120比較，差異均無統計學意義（P＞0.05，見表5）。

表2 不同骨鈣素水平患者臨床資料比較Table 2 Comparison of general clinical data of elderly T2DM patients by osteocalcin level

表3 不同骨鈣素水平患者的胰島素敏感性、分泌功能評估指標比較〔M（P25，P75）〕Table 3 Comparison of evaluation indexes of insulin sensitivity and secretory function in elderly T2DM patients by osteocalcin level

3 討論

骨鈣素作為骨形成的血清標志物之一，只由成骨細胞產生。既往研究發現，原發性骨質疏松癥患者的骨鈣素水平比正常人高［12］，女性骨鈣素水平高于男性，甲狀腺功能亢進癥患者血清骨鈣素水平明顯升高［13］，可能與骨質疏松、甲狀腺功能亢進癥患者的骨轉換率升高有關，而且在中老年T2DM患者中，女性的骨轉換率可能高于男性［13］。本研究發現，老年T2DM患者的骨鈣素水平存在性別差異，與上述研究結果類似，可能與絕經后女性發生骨質疏松癥的概率及骨質疏松程度高于男性有關［12］。在本研究中，老年T2DM患者血清骨鈣素水平與HbA1c、FPG、2 hPG呈負相關，OH組患者的HbA1c、FPG、2 hPG低于OL組，與現有的部分研究結果一致［14-15］，提示骨鈣素在糖代謝過程中具有一定的調節作用。本研究還發現，血清骨鈣素與TSH水平呈正相關，OH組患者TSH水平明顯高于OL組，而骨鈣素水平與患者年齡無相關性，排除了隨著年齡升高，骨鈣素和TSH水平共同升高造成的假陽性結果，但骨鈣素和TSH相關的具體機制尚未明確，需進一步探討。

正確評估胰島素敏感性、胰島β細胞分泌功能應選擇合理的方法，臨床上常用方法為標準饅頭餐試驗和口服葡萄糖耐量試驗（oral glucose tolerance test，OGTT）。胰島β細胞功能研究協作組以100 g面粉做成的饅頭餐對正常人進行胰島素釋放試驗，結果顯示進餐后胰島素的分泌明顯增高，與口服75 g葡萄糖后的增長量類似，經統計學處理無差異［16］，因此饅頭餐試驗可用來探討胰島β細胞的反應能力和儲備功能。郭玉珊等［17］觀察了分別進行饅頭餐試驗和OGTT的老年糖尿病患者的血糖、胰島素和C肽水平的變化情況，結果顯示，饅頭餐試驗和OGTT患者的血清胰島素、C肽水平無明顯差異。綜上所述，兩種方法在反映胰島β細胞功能方面具有很好的一致性［18］，而前者具有操作方便、胃腸道反應輕微、更符合生理等優勢。因此，本研究亦采用標準饅頭餐試驗法進行胰島素釋放試驗，以減少因葡萄糖快速吸收而引起餐后高血糖甚至酮癥酸中毒等不良后果的發生。本研究發現OH組老年T2DM患者的HOMA-IR降低，提示在骨鈣素水平較高時，患者的胰島素敏感性有所改善，但胰島素分泌功能無明顯變化。

表4 不同骨鈣素水平合并亞臨床甲減患者及甲狀腺功能正常患者的胰島素敏感性、分泌功能評估指標比較〔M（P25，P75）〕Table 4 Comparison of evaluation indexes of insulin sensitivity and secretory function in elderly T2DM patients by osteocalcin level and subclinical hypothyroidism prevalence

表5 不同骨鈣素水平超重患者及非超重患者的胰島素敏感性、分泌功能評估指標比較〔M（P25，P75）〕Table 5 Comparison of evaluation indexes of insulin sensitivity and secretory function in elderly T2DM patients by osteocalcin level and overweight prevalence

本研究發現，在甲狀腺功能正常的患者中，OH組的HbA1c、HOMA-IR均明顯降低；但在合并亞臨床甲減的老年T2DM患者中，OH組只有HOMA-IR明顯降低，HbA1c等指標與OL組相比無明顯差異。提示亞臨床甲減可能在骨鈣素調控糖代謝的過程中具有不良影響，但目前尚未見研究解釋這一現象，值得進一步探索。

本研究發現，在非超重患者中，與OL組相比，OH組的HOMA-IR明顯降低。而在超重患者中，OH組與OL組患者的HbA1c等指標均無明顯差異。提示超重可能減弱骨鈣素對血糖的調節作用。

綜上所述，骨鈣素對老年T2DM患者的胰島素敏感性、胰島素分泌功能具有積極的調控作用，為進一步研究骨鈣素相關的治療糖尿病的藥物提供了依據。當合并亞臨床甲減及超重時，老年T2DM患者骨鈣素調控糖代謝的作用減弱，提示臨床治療T2DM應重視亞臨床甲減及超重對胰島素敏感性的影響。亞臨床甲減可能減弱骨鈣素對糖代謝的有利調控作用，應進一步尋找其影響途徑以改善。

本研究存在一定的局限性。骨鈣素主要以羧化骨鈣素及非羧化骨鈣素兩種形式存在于機體血液循環中，既往研究表明，發揮調節糖代謝作用的主要為非羧化骨鈣素［1］，本研究未考慮骨鈣素狀態差異的影響，致使結果可能有所偏倚，需進一步研究證明。

作者貢獻：蘇曉慧進行文章的構思與設計，研究的實施與可行性分析，數據收集、整理，統計學處理，結果的分析與解釋，撰寫論文，論文的修訂；李維辛負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。