Logistic回歸和ROC曲線評價脂肪和炎性細胞因子對妊娠期糖尿病診斷價值 ?

陳國棟

【摘要】 目的：通過Logistic回歸及ROC曲線評價脂肪和炎性細胞因子對妊娠期糖尿病的診斷價值。方法：選取筆者所在醫院確診的妊娠期糖尿病孕婦35例作為觀察組和35例非糖尿病孕婦作為對照組，檢測兩組孕婦血清中脂肪細胞因子（脂聯素、瘦素、視黃醇結合蛋白-4、內脂素等）及炎性細胞因子（CRP、TNF-α、IL-6、IL-1β、IL-8、IL-10等），比較兩組孕婦的血清脂肪和炎性細胞因子水平，采用Logistic回歸分析篩選出妊娠期糖尿病的獨立危險脂肪和炎性細胞因子，采用ROC曲線評價各指標的診斷價值。結果：兩組患者的視黃醇結合蛋白-4及CRP差異無統計學意義（P>0.05），而脂聯素、瘦素、內脂素、TNF-α、IL-6、IL-1β、IL-8、IL-10等細胞因子之間差異有統計學意義（P<0.05）;進一步行二元Logistic回歸分析，結果顯示，瘦素（OR=2.234，95%CI=1.041，8.708）、脂聯素（OR=3.422，95%CI=1.045，11.530）、IL-6（OR=2.139，95%CI=1.037，7.523）、IL-10（OR=1.177，95%CI=1.033，6.586）是妊娠糖尿病的獨立預測因子;建立預測模型，預測模型的AUC（0.897）顯著高于其他單一指標（脂聯素、IL-6、IL-10、瘦素分別為0.614、0.659、0.675、0.701）。結論：聯合瘦素、脂聯素、IL-6及IL-10的綜合指標對于診斷妊娠期糖尿病有重要臨床價值，應當臨床廣泛使用。

【關鍵詞】 Logistic回歸 ROC曲線 脂肪細胞因子 炎性細胞因子 妊娠期糖尿病

[Abstract] Objective： To evaluate the diagnostic value of fat and inflammatory cytokines for gestational diabetes mellitus by Logistic regression and ROC curve. Method： A total of 35 cases of gestational diabetes mellitus diagnosed in our hospital were selected as the observation group and 35 non-diabetic pregnant women as the control group. The serum adipocytokines （adiponectin， leptin and retinol binding protein-4， visfatin， etc.） and inflammatory cytokines （CRP， TNF-α， IL-6， IL-1β， IL-8， IL-10， etc.） were detected in the two groups and comparing serum fat and inflammatory cytokine levels in both groups of pregnant women. Logistic regression analysis was used to screen out independent risk fat and inflammatory cytokines in gestational diabetes. The diagnostic value of each index was evaluated by ROC curve. Result： There were no significant difference between retinol binding protein-4 and CRP in the two groups （P>0.05）， while there were significant differences between IL-8， IL-10， adiponectin， leptin， visfatin， TNF-α， IL-6， IL-1β， and other cytokines in two groups （P<0.05）. Further binary Logistic regression analysis showed that leptin （OR=2.234， 95% CI=1.041， 8.708）， adiponectin （OR=3.422， 95% CI=1.045， 11.530）， IL-6 （OR=2.139， 95% CI=1.037， 7.523）， IL-10 （OR=1.177， 95% CI=1.033， 6.586） were independent predictor of gestational diabetes. A predictive model was established. The AUC of model （0.897） was overtop than any of other risk factors （the AUC of adiponectin， leptin， IL-6， IL-10 was 0.614， 0.659， 0.675， 0.701 respectively）. Conclusion： The combination of leptin， adiponectin， IL-6 and IL-10 has important clinical value for the diagnosis of gestational diabetes and should be widely used clinically.

妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）是一種妊娠期常見并發癥，國內外孕產婦中發生率達1%～14%[1]。妊娠期糖尿病往往會增加妊娠期高血壓疾病、胎兒缺氧、羊水過多及宮內感染的發生概率，對孕產婦及胎兒的健康造成不利影響[2]。故臨床上對于早期診斷妊娠期糖尿病并進行干預有重要意義。隨著脂肪細胞因子及炎性細胞因子研究的不斷深入，越來越多的證據表明，其與GDM的發病有明顯關聯，可能在GDM發病的病理生理過程中起到重要作用[3-4]。因此，本文旨在通過Logistic回歸及ROC曲線探究多細胞因子預測妊娠期糖尿病的診斷價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：所有妊娠期糖尿病孕婦均根據文獻[5]2011年美國糖尿病協會（American diabetes association，ADA）制定的GDM診斷標準：空腹靜脈血漿血糖（FPG）≥5.1 mmol/L和/或餐后1 h靜脈血漿血糖≥10.0 mmol/L和/或餐后2 h靜脈血漿血糖≥8.5 mmol/L;所有孕婦均為單胎妊娠。排除標準：（1）妊娠前已患糖尿病;（2）合并妊娠其他合并癥，如妊娠期高血壓等（3）合并急慢性感染、肝腎功能損傷、內分泌及自身免疫系統疾病孕產婦。本研究選取2017年6月-2019年6月筆者所在醫院產科收治的妊娠期糖尿病孕婦35例作為GDM組;同期收治的正常孕婦35例為非GDM組。兩組孕婦的一般資料對比差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。所有入組患者均簽署知情同意書，本研究經筆者所在醫院倫理委員會審議通過后實施。

1.2 方法

所有孕產婦均在入組后第2天清晨抽取空腹靜脈血樣本。采用全自動生化分析儀（日本東芝Tha-120）測定C反應蛋白;采用酶聯免疫吸附法（ELISA法）測定血清脂聯素、瘦素、視黃醇結合蛋白-4、內脂素、TNF-α、IL-6、IL-1β、IL-8、IL-10等細胞因子。ELISA試劑盒購于美國RD公司。

單因素分析比較兩組孕婦的血清脂肪和炎性細胞因子水平，采用Logistic回歸分析篩選出妊娠期糖尿病的獨立危險細胞因子;聯合獨立危險因子建立預測模型，采用ROC曲線評價各指標的診斷價值。

1.3 統計學處理

數據采用SPSS 20.0統計軟件進行整理分析，計數資料以率（%）表示，組間比較采用字2檢驗;計量資料采用（x±s）來表示，組間比較采用t檢驗，檢驗標準為α=0.05;應用Logistic回歸方程篩選獨立危險因子，檢驗標準為α=0.1，采用ROC曲線評價預測模型。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組孕婦各細胞因子單因素分析

兩組孕婦的視黃醇結合蛋白-4及CRP之間差異無統計學意義（P>0.05），而脂聯素、瘦素、內脂素、TNF-α、IL-6、IL-1β、IL-8、IL-10等細胞因子之間差異有統計學意義（P<0.05），見表2。

2.2 二元Logistic回歸分析及ROC曲線評價

對上述結果中有顯著差異的細胞因子進一步行Logistic回歸分析，結果顯示，瘦素、脂聯素、IL-6、IL-10是妊娠糖尿病的獨立預測因子，見表3。預測模型對于妊娠期糖尿病有較好的預測準確性，預測價值明顯高于單一危險因子，預測模型曲線下面積（AUC）高達0.897，顯著高于其他單一預測因素（脂聯素、IL-6、IL-10、瘦素分別為0.614、0.659、0.675、0.701），見圖1。

3 討論

孕產婦在妊娠期間發病的糖尿病，稱為妊娠期糖尿病（GDM）。事實上，絕大多數GDM患者的糖代謝異常在產后均能恢復正常，但是未來發生2型糖尿病的風險要顯著高于那些非GDM產婦。雖然目前GDM的具體發病機制仍未闡明，但妊娠中晚期時，孕婦體內的雌激素、皮質醇、胎盤生成素等抗胰島素樣物質增加造成其對胰島素的敏感性不斷下降，同時代謝水平的改變造成外周組織胰島素抵抗增加，可能是GDM發病的主要原因[6]。

本研究通過單因素分析比較兩組孕婦的血清脂肪和炎性細胞因子水平，采用Logistic回歸分析篩選出妊娠期糖尿病的獨立危險細胞因子，結果顯示，瘦素、脂聯素、IL-6、IL-10等四個細胞因子是妊娠糖尿病的獨立預測因子。

瘦素是一種由脂肪細胞分泌并受肥胖基因調控的蛋白類激素，因其能夠作用于下丘腦而有減少攝食、增加能量消耗、抑制脂肪細胞形成等生理作用。研究顯示，母體瘦素增加可以為滿足胎兒生長需要增加脂肪儲備，正常孕婦體內瘦素水平較非妊娠時期高2～3倍，并在妊娠28周時達到最高峰，妊娠期糖尿病患者的瘦素分泌異常，其水平遠高于正常值且高峰延遲，胰島素抵抗同樣會增加瘦素分泌，互相作用造成惡性循環[7]。本研究提示瘦素可以獨立預測GDM的發生，與相關研究結論一致。

脂聯素是脂肪細胞分泌的另一種多肽或蛋白質，實質上是一種胰島素增敏激素，同時能夠促進骨骼肌的葡萄糖攝取，并通過活化蛋白激酶減少肝臟葡萄糖輸出以達到降低血糖效果。有研究發現，脂聯素在正常妊娠婦女中水平與非妊娠時期無異，而與孕婦的BMI及胰島素敏感性呈明顯負相關[8]。而本研究中GDM組孕產婦的脂聯素水平顯著低于非GDM組患者，且Logistic回歸分析結果提示脂聯素能夠獨立預測GDM發生。而產后脂聯素水平同樣與非GDM患者有顯著差別，曾有研究根據妊娠期間的患病史對產后的婦女進行分類研究，結果顯示曾患有GDM的婦女在產后1.75年時體內脂聯素水平較非GDM婦女低[9]。且脂聯素的水平與產后發生2型糖尿病的概率呈明顯負相關。同樣有研究表明脂聯素水平與機體炎癥水平密切相關。

一直以來，胰島素抵抗被認為是2型糖尿病發病的最主要原因之一。但是近年來的研究表明，炎癥反應在糖尿病的發病過程中具有重要作用。本研究單因素分析結果顯示，TNF-α、IL-6、IL-1β、IL-8、IL-10等炎性細胞因子在兩組患者間差異均有統計學意義，但是Logistic回歸分析顯示，僅有IL-6及IL-10能夠獨立預測GDM發生，提示兩種炎性細胞因子在妊娠期間對于糖尿病形成所做的貢獻顯著大于其他幾個細胞因子。IL-6由各種炎癥細胞（T淋巴細胞、B淋巴細胞、單核巨噬細胞等）分泌，有研究顯示，IL-6會間接促進胰島素分泌，長期作用會加重胰島細胞負擔而參與GDM的發生發展[10-11]。而劉愛紅等[12]學者研究發現，IL-10與妊娠期糖尿病患者的胰島素抵抗指數呈顯著負相關，能夠促進GDM的發生。

本研究通過建立結合瘦素、脂聯素、IL-6、IL-10四項細胞因子的預測模型發現，其能夠較單一細胞因子更加準確地GDM發生的概率。且預測模型曲線下面積（AUC）高達0.897，明顯高于其他單一指標。因此臨床上應當考慮通過結合上述指標對妊娠期女性進行評估，有利于早期發現GDM的高危患者;對于臨床早期干預及改善患者近遠期預后有重要意義。

參考文獻

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（收稿日期：2019-10-21） （本文編輯：何玉勤）