胰腺良性囊性疾病與胰腺癌中系統(tǒng)性炎癥指標(biāo)分析

任曉賓，李風(fēng)英

（1.杭州市疾病與預(yù)防控制中心，浙江 杭州 310021；2.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院，浙江 杭州 310016）

胰腺癌是惡性程度極高的一種消化系統(tǒng)腫瘤。據(jù)美國癌癥協(xié)會2020年最新數(shù)據(jù)顯示，2019年在癌癥導(dǎo)致死亡原因中胰腺癌位列第4[1]，目前，胰腺癌尚無有效的早期篩查或診斷方法。據(jù)研究顯示，全身炎癥指標(biāo)與胰腺癌的不良預(yù)后相關(guān)。本研究旨在分析系統(tǒng)性炎癥指標(biāo)在胰腺良惡性腫瘤的鑒別診斷中的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對象為2015-2018年于浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院就診，初診為“胰腺腫物”或“胰腺占位性病變”的患者，共237例，其中男性121例，女性116例，年齡范圍14-90歲，平均年齡（61.91±14.06）歲；最終經(jīng)病理確診胰腺導(dǎo)管腺癌151例，胰腺良性囊性疾病患者86例，包括：胰腺實性假乳頭狀瘤8例、粘液性囊腺瘤13例、漿液性囊腺瘤17例，導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤19例及其他良性囊性疾病29例。胰腺導(dǎo)管腺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《胰腺癌綜合診治指南2018版》、胰腺囊性疾病的診斷符合《胰腺囊性疾病診治指南（2015版）》。排除標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理學(xué)或影像學(xué)確診合并其他系統(tǒng)的疾病及除胰腺導(dǎo)管腺癌及胰腺囊性疾病以外的其他胰腺疾病。

1.2 方法

1.2.1 靜脈血采集：采集所有患者術(shù)前外周EDTA-K2抗凝血及不抗凝血。采用Beckman coulter LH780血細(xì)胞分析儀對EDTA-K2抗凝血中的白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、血小板、單核細(xì)胞及血小板計數(shù)；將不抗凝血3000rpm離心10分鐘，分離血清，采用雅培C16000檢測血清白蛋白（ALB），C反應(yīng)蛋白（CRP）濃度；羅氏E602檢測血清CA19-9水平。

1.2.2 全身性炎癥性分析指標(biāo)包括：中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比值（NLR）、血小板淋巴細(xì)胞血小板比值（PLR）、淋巴細(xì)胞單核細(xì)胞比值（LMR）、格拉斯哥預(yù)后評分（GPS）、預(yù)后指數(shù)（PI）、預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)（PNI）。計算方法：NLR：＜3.1計0分，≥3.1計1分；GPS：CRP≤10mg/L+ALB≥35g/L 0分；CRP≤10mg/L+ALB＜35mg/L或CRP＞10mg/L+ALB≥35g/L 1分；CRP＞10mg/L+ALB＜35g/L，為2分；PLR＜150，計0分，150-300計1分，＞300計2分；PI：CRP≤10mg/L＋白細(xì)胞總數(shù)≤11×109/L，為0分，CRP≤10mg/L＋白細(xì)胞總數(shù)＞11×109/L或CRP＞10mg/L+白細(xì)胞總數(shù)≤11×109/L,記1分；CRP＞10mg/L+白細(xì)胞總數(shù)＞11×109/L,計2分；PNI：Alb（g/L）+5×淋巴細(xì)胞數(shù)（109/L）≥45計0分，＜45計1分。

1.3 統(tǒng)計方法

計量資料用Kolmogorov-Smirnov試驗進(jìn)行正態(tài)性分析，采用均值±標(biāo)準(zhǔn)差或者中位值及四分位數(shù)區(qū)間進(jìn)行表示，根據(jù)正態(tài)性檢驗的結(jié)果選擇t檢驗或者M(jìn)ann-Whitney U秩和檢驗分析各指標(biāo)在PCLs與PC兩組間的水平差異；計數(shù)資料在兩組之間的差異采用Person Chi-square檢驗進(jìn)行分析，等級形式的指標(biāo)的統(tǒng)計分析采用有序多分類資料的秩和檢驗方法；各炎癥指標(biāo)對兩組疾病鑒別診斷能力的分析采用ROC曲線；各炎癥性指標(biāo)與胰腺癌發(fā)生危險性的分析及聯(lián)合診斷能力分析采用Logisitic回歸的方法。P＜0.05為具有顯著差異。

2 結(jié) 果

2.1 兩組病例的一般資料及血清學(xué)、血液學(xué)各項指標(biāo)的水平

兩組患者性別無統(tǒng)計學(xué)差異，而年齡呈現(xiàn)顯著差異，胰腺癌平均年齡65.30±11.37歲，胰腺良性疾病組的發(fā)病年齡（55.97±16.26）歲；在所有分析指標(biāo)中，淋巴細(xì)胞、血小板、CRP及CA19-9在兩組中有顯著差異，其余指標(biāo)均未顯示統(tǒng)計學(xué)差異（見表1）。

表1 炎癥性指標(biāo)診斷胰腺良惡性疾病ROC曲線

2.2 系統(tǒng)性炎癥指標(biāo)在胰腺癌及胰腺良性疾病之間的差別

在所有的系統(tǒng)性炎癥指標(biāo)中，NLR、LMR、PNI及PI在兩組之間有顯著的統(tǒng)計學(xué)差異，而GPS、PLR則無統(tǒng)計學(xué)差異。在PC組中NLR、PNI及PI的高評分比例大于PCLs組，而LMR則相反，可見LMR與PC呈負(fù)相關(guān)。

2.3 炎癥性指標(biāo)對胰腺良惡性疾病的鑒別診斷價值

采用ROC曲線分析NLR、PI、PNI分析炎癥性指標(biāo)對胰腺良惡性疾病的診斷能力，并與CA19-9相比較，結(jié)果顯示三項指標(biāo)對胰腺良惡性腫瘤均有一定的診斷能力，但曲線下面積均小于CA19-9。

2.4 采用logistics單因素及多因素回歸分析系統(tǒng)性炎癥指標(biāo)與胰腺癌發(fā)生的關(guān)系，單因素回歸分析結(jié)果顯示，年齡、NLR、LMR、PNI及CA19-9為胰腺癌的獨立危險因素；逐步納入NLR、PI、PNI與CA19-9幾項指標(biāo)，采用多因素回歸分析聯(lián)合診斷能力，結(jié)果顯示，除年齡及CA19-9外，其余幾項指標(biāo)均不能納入回歸方程，提示NLR、LMR、PNI尚不足以作為診斷指標(biāo)與CA19-9聯(lián)合對胰腺良惡性疾病的進(jìn)行鑒別診斷。

3 討 論

隨著對胰腺疾病基礎(chǔ)及臨床研究的不斷深入，胰腺良惡性疾病的診療取得了一定的進(jìn)展，然而還面臨著諸多問題。雖然腹部B超、CT或MRI可以較為迅速地診斷胰腺內(nèi)占位性病變，但其對良惡性疾病的鑒別診斷存在難點。超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)的細(xì)針穿刺活檢或手術(shù)病理組織學(xué)檢查雖然是金標(biāo)準(zhǔn)，但取材受限，且安全性受到質(zhì)疑。目前，并無早期、創(chuàng)傷小的胰腺良惡性疾病的診斷方法。外周血指標(biāo)的檢測以其取材簡便，無創(chuàng)性的操作的特點，而備受腫瘤標(biāo)志物研究者的青睞。鑒別胰腺良惡性腫瘤的外周血診斷指標(biāo)的發(fā)掘?qū)⒂兄谝认僬嘉恍约膊〉脑缙谠\斷及時治療。

免疫機制參與了腫瘤的發(fā)生發(fā)展，其中炎癥反應(yīng)據(jù)研究顯示在胰腺癌的病因?qū)W中發(fā)揮了重要作用，系統(tǒng)性的炎癥反應(yīng)的表現(xiàn)包括CRP在內(nèi)的血清標(biāo)志物及血細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及血小板等血液學(xué)標(biāo)志物水平的升高。而反應(yīng)炎癥程度的指標(biāo)包括：GPS、NLR、PLR、LMR、PNI及PI等。系統(tǒng)性的炎癥指標(biāo)與胰腺導(dǎo)管腺癌的轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)。已有文獻(xiàn)報道，中性粒細(xì)胞及血小板可啟動炎癥反應(yīng)，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展及轉(zhuǎn)移。腫瘤細(xì)胞可以釋放炎癥因子如IL-6、IL-10等。而由肝臟合成的急性時相C反應(yīng)蛋白不僅是全身性炎癥的指標(biāo)，同時可作為多種惡性腫瘤的預(yù)后評估指標(biāo)。在單個指標(biāo)的分析中，年齡、淋巴細(xì)胞、血小板及CRP在兩組之間顯著不同，與胰腺癌相比胰腺良性囊性疾病的好發(fā)年齡較低，這也符合胰腺良性囊性疾病的臨床表現(xiàn)，單因素回歸分析顯示，年齡為胰腺癌的危險因素之一。NLR、PNI、PI及LMR在兩組之間有顯著的統(tǒng)計學(xué)差異，相較于胰腺良性囊性疾病，NLR、PNI及PI在胰腺癌中有所增高，而LMR反之。在一項對晚期胰腺癌患者預(yù)后評估指標(biāo)的研究中，高NLR、PLR，低LMR與胰腺癌患者不良生存有關(guān)[2]。基于CRP與ALB的GPS指標(biāo)，基于CRP與白細(xì)胞的PI以及基于ALB與淋巴細(xì)胞的PNI，在兩組疾病中無統(tǒng)計學(xué)差異，未能展現(xiàn)出其鑒別診斷的價值。盡管系統(tǒng)性炎癥指標(biāo)與腫瘤的關(guān)系較為明確，但仍有研究結(jié)果不一致的情況。PLR 升高反映了血小板計數(shù)的相對增加或淋巴細(xì)胞計數(shù)的相對減少，是有利于腫瘤發(fā)生及進(jìn)展的因素，然而在本研究中，PLT的值在胰腺癌組降低，淋巴細(xì)胞的值同樣也有所降低，PLR在PCLs組與PC組無差異，對于兩組疾病的診斷無明顯意義。進(jìn)一步用ROC曲線分析結(jié)果顯示，以胰腺良性疾病為對照組，NLR、PI、PNI對胰腺癌具有診斷能力，但曲線下面積均小于CA19-9。單因素回歸分析結(jié)果顯示NLR評分、LMR評分、PNI評分及血清CA19-9濃度是胰腺癌的危險因素。然而，將系統(tǒng)性炎癥多項指標(biāo)與CA19-9等多項指標(biāo)納入回歸方程判斷胰腺癌聯(lián)合診斷能力，結(jié)果顯示，納入系統(tǒng)性炎癥指標(biāo)并不能增加CA19-9對胰腺良惡性腫瘤的鑒別診斷能力。

綜上所述，系統(tǒng)性炎癥指標(biāo)NLR、LMR、PNI在胰腺癌及胰腺良性囊性疾病中的水平不同，高NLR、PNI及低LMR是胰腺癌發(fā)生的危險因素，在未來的研究中需要進(jìn)一步挖掘如何利用系統(tǒng)性炎癥指標(biāo)在胰腺良惡性疾病中的差異輔助兩者的鑒別診斷。