依替巴肽聯合前列地爾對急性ST段抬高型心肌梗死患者pPCI術后心肌微循環的影響

王海燕，姜衛星，田 麗，傅向華

(1.河北省邯鄲市中心醫院心內五科，河北 邯鄲 056002；2.冀中能源峰峰礦區總醫院普外二科，河北 峰峰 056200；3.河北醫科大學第二醫院心內五科，河北 石家莊 050000)

ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction,STEMI)是一種致殘率、致死率都很高的心血管急癥，該病的發生和預后是臨床心臟病學領域所面臨的重要挑戰之一。對于急性STEMI患者，及時的經皮冠狀動脈介入術(percutaneous coronary intervention,PCI)開通梗死相關動脈(infarction related artery,IRA)和有效抗血小板仍然是目前最有效的治療措施。然而，盡管直接經皮冠狀動脈介入術(primary percutaneous coronary intervention,pPCI)成功開通了IRA,使得心肌梗死溶栓試驗(thrombolysis in myocardial infarction,TIMI)血流3級，仍有部分患者出現心肌灌注不良，表現為心臟擴大、心功能不全等。據報道，急性STEMI患者在成功pPCI術后，仍有50%出現心肌灌注不良[1]。這些心肌灌注不良與已知的左心室功能受損和預后不良密切相關。前列地爾因其具有血管舒張、抑制血小板聚集、改善微循環等生物學功能而被廣泛應用于臨床。依替巴肽為血小板GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑，冠狀動脈內應用可增加冠狀動脈血流速度，改善心肌灌注[2]。但兩藥聯合應用對急性STEMI患者pPCI術后心肌灌注療效是否更佳，目前相關研究甚少。本研究觀察冠狀動脈內靶向給予依替巴肽聯合術前應用前列地爾對急性STEMI患者pPCI術后心肌灌注的影響，探討聯合用藥對心肌微循環的作用。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年12月—2018年11月河北省邯鄲市中心醫院收治的急性STEMI患者162例。按隨機數字表法分為觀察組和對照組各81例。觀察組男性56例，女性25例，年齡36～72歲，平均(61.2±7.1)歲，平均體重指數28.57±6.37；合并高血壓53例，糖尿病33例，血脂異常48例，吸煙40例；對照組男性58例，女性23例，年齡39～75歲，平均(60.0±10.8)歲，平均體重指數26.75±7.64，合并高血壓46例，糖尿病27例，血脂異常39例，吸煙45例。2組患者在性別、年齡及病史等方面差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

本研究通過醫院倫理委員會批準，所有患者簽署知情同意書。

1.2入選標準和排除標準 入選標準：①符合美國心臟協會/美國心臟病學會(American Heart Association/American College of Cardiology,AHA/ACC)的STEMI診斷標準；②發病在12 h內且有pPCI指證；③同意接受前列地爾和依替巴肽治療。排除標準：①既往出血腦卒中史及3個月內缺血腦卒中；②已知腦血管結構異常；③嚴重肝腎功能異常及惡性腫瘤等；④確診或懷疑主動脈夾層；⑤目前活動性消化道潰瘍；⑥有創傷性心肺復蘇(創傷性心肺復蘇≥10 min)，2周內不能實施壓迫穿刺處大出血；⑦心源性休克；⑧有依替巴肽、前列地爾過敏者；⑨造影提示左主干病變；⑩陳舊性心肌梗死。

1.3研究方法 2組患者術前均接受負荷量雙聯抗血小板治療。所有患者均采取經橈動脈路徑，靜脈注射普通肝素[3][觀察組50～70 U/kg，維持活化的凝血時間(activated coagulation time,ACT)200～250 s，對照組70～100 U/kg，維持ACT 250～300 s，手術每延長1 h，追加肝素1 000 U]。觀察組應用血栓抽吸導管冠狀動脈內給予依替巴肽180 μg/kg，3 min內給完，10 min后再次給予依替巴肽(方式同前),之后靜脈滴注依替巴肽2 μg·kg-1·min-1，持續18 h。對照組通過血栓抽吸導管冠狀動脈內靶向注入相同劑量的生理鹽水(方法與觀察組相似)。所有入組患者均于術前30 min接受前列地爾 10 μg+10 mL 0.9%氯化鈉靜脈注射，術后持續應用7 d。所有患者均行pPCI治療，術中是否行血栓抽吸由術者決定。所用支架均為第2代藥物洗脫支架。術后規范抗血小板、降脂、血管緊張素轉化酶抑制劑或血管緊張素受體抑制劑等治療。入院后行心電圖、心肌聲學造影、實驗室檢查。于術后4，8，16，24，36 h抽血檢測肌酸激酶同工酶(creatine kinase isoenzyme-MB,CK-MB) 和肌鈣蛋白I(cardiac troponin-I,cTnI)，并記錄兩者峰值。術后48 h，1周查心肌聲學造影。

1.4觀察指標及意義 觀察靶血管TIMI血流分級及校正TIMI幀幅數 (corrected TIMI frame count,cTFC)，心電圖STR情況，術前及術后1周室壁運動積分指數(wall motion score index,WMSI)及左心室射血分數(left ventricular ejection fraction,LVEF)，2組患者心肌損傷標志物及心肌聲學造影變化。

1.4.1梗死相關動脈血流評估 TIMI 3級定義為心外膜血流完全灌注，TIMI分級<3級，定義為無復流(no reflow,NR)[4]。

1.4.2心肌灌注評估 心電圖STR≥70%定義為完全心肌灌注。cTFC計算標準參照Gibsonti提出的方法，cTFC≥27反映心肌慢血流[5]。

1.4.3心肌聲學造影 術后48 h及術后1周進行心肌聲學造影，利用軟件自動成數據[y=A(1-e-βt)]，A為最大超聲學強度，β代表血流速度，e為常量(軟件自帶的)，t為時間，Aβ為局部心肌血流灌注。

1.5統計學方法 應用SPSS 25.0統計軟件處理數據。正態分布計量資料比較采用t檢驗；非正態分布計量資料采用Mann-Whitney U檢驗。計數資料比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1一般造影資料比較 2組患者在癥狀發作至球囊擴張時間、犯罪血管分布、血栓抽吸情況、支架直徑和長度、病變血管數等方面差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 2組一般造影資料比較 Table 1 Comparisons of general imaging data between two groups (n=81)

2.2TIMI分級、心電圖STR及心肌損傷標志物等比較 術前2組患者CK-MB及cTnI比較無統計學意義(P>0.05)。觀察組TIMI血流3級及STR≥70%發生率高于對照組(P<0.05)，而CK-MB峰值、cTnI峰值及cTFC較低(P<0.05)。2組均未發生心肌內出血。見表2。

表2 2組TIMI血流分級、cTFC、STR、心肌內出血及心肌損傷標志物比較Table 2 Comparisons of TIMI,cFTC,STR,intramuscular hemorrhage and marks of myocardial necrosis between two groups (n=81)

2.32組心肌聲學造影比較 術后48 h 2組Aβ比較無統計學意義(P>0.05)，術前2組LVEF及WMSI比較無統計學意義(P>0.05)。與自身比較，術后1周觀察組LVEF，WMSI及Aβ較前明顯改善(P<0.05)。對照組與自身比較，Aβ及LVEF較前改善(P<0.05)。術后1周觀察組Aβ，LVEF明顯高于對照組(P<0.05)，WMSI明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

組別Aβ(分2/s)術后48 h術后1周LVEF(%)術前術后1周WMSI術前術后1周對照組2.38±1.104.02±1.18*47.88±4.1353.29±4.11#1.41±0.221.37±0.23觀察組2.14±1.184.96±1.21*48.65±4.7857.74±4.20#1.40±0.211.24±0.19#t值0.3144.0801.0915.8810.0284.083P值0.576<0.0010.227<0.0010.978<0.001

*P值<0.05 與術后48 h比較 #P值<0.05與術前比較(配對t檢驗)

3 討 論

NR與心肌微循環障礙密切相關，且在不同臨床條件下發生率不同。常規PCI術后NR發生率<2%,急性心肌梗死患者pPCI后發生率更高。而心肌灌注不良與已知的左心室功能受損和預后不良密切相關。因此，首次IRA再灌注后(通過溶栓或PCI)實現心肌再灌注至關重要。改善心肌微循環灌注,預防NR是目前研究的熱點。然而引起NR的確切機制不明，考慮可能與微循環栓塞、炎癥-血小板機制、缺血/再灌注相關損傷(ischemia/reperfusion injury,IRI) 等相關[6],而微循環阻塞和IRI被認為與NR最為相關。

及時PCI開通IRA是減輕缺血性損傷的有效手段，但再灌注本身也會觸發、加重心肌細胞損傷。對于急性STEMI患者，在pPCI過程中由于球囊擴張和支架植入可造成斑塊破裂、血栓栓子脫落,直接導致微循環阻塞[7]；而微循環阻塞又可導致組織缺氧、血管內皮受損、血小板激活，促進血栓形成，加重微循環障礙；此過程中活化的血小板釋放血管活性因子和趨化介質,促進中性粒細胞黏附、聚集，參與炎癥反應，加重微循環損壞；另外,再灌注本身亦可引起心肌細胞損傷，如氧自由基釋放、細胞內鈣超載、促發炎癥反應，導致細胞損傷和死亡，從而加重微循環障礙,促進NR發生[8]。

眾所周知，血小板在致動脈粥樣硬化病變的血栓形成(再)閉塞、支架血栓形成和微循環血流減少中起著重要作用[9],是IRA開通后再閉塞和最終臨床結果的一個促進因素。因此，急性心肌梗死后強化抗血小板是縮小梗死面積、預防NR、改善預后的主要治療方法。冠狀動脈應用替羅非班可預防STEMI患者PCI時的NR，明顯改善患者的心肌灌注及心功能[10-11]。而針對微循環阻塞及再灌注損傷，目前臨床上應用最多的藥物有腺苷[7]、硝普納[7]、尼可地爾[11-12]。Meta分析發現,在冠狀動脈內給藥治療NR時，無論是何種類型的藥物(擴血管和抗血小板),均可有效地改善心肌灌注[13]。國外研究推薦把GPⅡb/Ⅲa阻斷劑作為NR的預防用藥[14]。然而,有研究對上述藥物持不同觀點,認為GPⅡb/Ⅲa阻斷劑與心肌內出血的風險增加相關,可能對降低NR不利[15]。因此，更好地了解不同條件下，pPCI術后導致心肌灌注不良的機制，是制定有效干預措施,預防心肌梗死后NR的必要條件。然而,由于對pPCI術后冠狀動脈微循環損傷的確切病理機制所知甚少，因此對其危險預測及干預推薦可能不夠成熟和有限。鑒于NR常發生于血栓負荷重的一些患者，結合pPCI過程中所致IRI及血小板激活。因此，對于急性STEMI在再灌注前或灌注后立即進行強化抗血小板治療和微循環保護可能對改善NR有效。

依替巴肽是一種環肽類GPⅡb/Ⅲ阻斷劑，目前國內對該藥的研究相對較少,對國人來說可作為一種新的抗血小板藥物。張海良等[2]對56例急性心肌梗死患者行急診PCI時,冠狀動脈內應用依替巴肽能有效改善患者的心功能,提高冠狀動脈血流速度、增加心肌灌注。前列地爾是一種生理活性物質,具有擴張血管，抑制炎癥反應,改善血管內皮功能。Meta分析發現,前列地爾可能對再灌注損傷有一定的治療作用[16]。鑒于NR是一個多因素參與的病理過程，最終導致微循環阻塞和IRI[17]。基于此種理念，本研究采取對急性STEMI的患者在行PCI時，局部靶血管注射依替巴肽聯合靜脈應用作用機制不同的前列地爾,觀察心肌灌注情況。本研究結果顯示，2組患者均未發生心肌內出血事件。與對照組相比，觀察組TIMI血流3級率高，Aβ增高,心電圖STR≥70%高,CK-MB峰值、cTnI峰值水平低，WMSI低,cTFC少。因TIMI分級反映的是心外膜血流灌注情況,cTFC反映造影當時心肌灌注情況(cTFC多提示心肌灌注不良)，而Aβ反映心肌灌注情況，可判斷存活心肌及再灌注治療的效果[18]。觀察組TIMI血流3級率高，提示IRA血流速度快、灌注好；與對照組比較，觀察組心電圖STR完全回落率及Aβ高，cTFC少，反映心肌微循環灌注好。觀察組CK-MB峰值、cTnI峰值及WMSI低，LVEF高,這些指標反映了觀察組較對照組心肌壞死面積小,心功能好。提示依替巴肽聯合前列地爾不僅提高心肌的血流灌注,降低NR,且對缺血區存活心肌具有保護作用。這與國外報道不相符,GPⅡb/Ⅲa受體阻斷劑增加心肌內出血的風險[15]。分析原因可能有：①與本研究提前應用前列地爾有關(心肌內出血可能與多種因素相關，如炎癥反應、氧化應激、內皮損傷、組織水腫等)，前列地爾具有多種生理活性,抑制血栓素A2的合成、抗炎[19],抑制氧化應激反應，保護血管內皮細胞，改善心肌微循環[20]。薈萃分析結果顯示前列地爾具有白細胞介素6及白細胞介素8作用，抑制再灌注損傷[16],且在血管內皮受損或痙攣處濃度更高，因此在血管受損處可有效發揮微循環保護作用。②與心肌缺血再灌注時機相關，實施再灌注時間短。③依替巴肽相對安全。④本研究例數較少，存在偶然性。另外,本研究采取對GPⅡb/Ⅲa受體阻斷劑冠狀動脈內給藥的方式,具有優點，避免肝臟的首過效應，直接在病變部位形成比較穩定的高劑量血藥濃度，與血小板充分結合，抑制血小板激活及炎性因子釋放,預防PCI過程中微血栓形成,降低NR。

綜上所述，冠狀動脈給予依替巴肽聯合靜脈應用前列地爾可改善心肌灌注,降低NR,改善心功能。研究局限性為單中心、小樣本研究，且觀察時間較短。期待今后擴大樣本量，進一步研究。