川芎清腦顆粒治療偏頭疼的有效性和安全性的Meta分析

陳偉峰

偏頭痛是一種發病率較高的的神經血管功能障礙性疾病，在臨床上，該病表現特征是中重度發作性、搏動樣頭痛，且發作前多伴有視覺模糊、閃光、肢體麻木等癥狀[1]。偏頭痛的病因可能與遺傳，內分泌和代謝等因素有關，具體發病機制仍無法完全闡明[2]。臨床上，西醫以鈣離子拮抗劑作為一線用藥，如鹽酸氟桂利嗪膠囊，西比靈膠囊等為主[3]，而中醫治療則以祛風勝濕、活血止痛為原則，如川芎清腦顆粒等[4]。但是，由于該病病程較長，長期影響患者的日常生活質量，給患者的身體和心理造成了嚴重的危害[5]。

川芎清腦顆粒處方來源于明代龔廷賢所著《壽世保元》中的“清上蠲痛湯”，是中醫經典名方品種；其主要組成為川芎、當歸、防風、白芷、羌活、獨活等14味中藥。功能主治為祛風勝濕，活血止痛；臨床上用于治療風濕蒙蔽，瘀血阻滯引起的偏頭痛[6]。

經過檢索，目前已有多項臨床研究報道川芎清腦顆粒聯合常規西藥治療偏頭痛且顯示了較好的臨床療效。但前期由于各樣本研究量較小[7-17]，無法為臨床提供有意義的參考依據，同時也未檢索到利用Meta分析綜合評價的報道。因此，本研究采用Meta分析方法，系統評價了川芎清腦顆粒聯合常規西藥治療偏頭痛的療效，以為臨床治療提供循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 檢索策略計算機檢索中國期刊全文數據庫、萬方數據庫、維普數據庫和SCIFINDER。中文檢索詞為“川芎清腦顆粒”和“偏頭痛”，采用組合關鍵詞和主題詞的檢索形式，限定條件為臨床治療相關的RCT；英文檢索主題詞為“Chuanxiong Qingnao Granules” and “Migraine”，限定條件為RCT。檢索時限為各數據庫自建庫起至2019年7月。

1.2 納入標準(1)研究類型：已經公開發表隨機對照試驗(RCT)，不限定盲法及具體的分配隱藏方法，發表語種限定為中文和英文。(2)研究對象：所有患者均依據病史及診斷等確定符合國際頭痛協會制定的偏頭痛診斷標準[18]，確診為偏頭痛的患者，年齡、性別及病程均不限。(3)干預措施：對照組患者采用常規治療(如鹽酸氟桂利嗪膠囊，西比靈膠囊等)，試驗組患者在對照組治療基礎上聯合使用川芎清腦顆粒[19，20]，2組患者的治療周期、用量、療程、給藥途徑等均不限。(4)結局指標：①總有效率；②治療前后血液流變學指標變化情況，包括全血黏度高切、全血黏度低切、全血黏度、纖維蛋白原；③治療前后VAS評分；④不良反應發生情況。

1.3 排除標準①研究數據不完整，只有摘要的會議論文，臨床為單盲設計的研究。②患者合并使用治療其他疾病藥物的隨機對照RCT。③資料提取存在困難的。④對照組或治療組給藥與干預措施未完全一致的患者，如對照組使用正天丸等。

1.4 療效判定標準痊愈：治療后頭疼及伴隨癥狀消失；有效：疼痛強度至少減輕2級，伴隨癥狀明顯減輕，具體表現為發作次數或疼痛持續時間至少減少2/3以上；無效：疼痛強度減輕≤1級，具體表現為疼痛持續時間縮短≤1/3。其中總有效率=(痊愈例數+有效例數)/總例數×100%；

1.5 資料提取首先對納入的文獻按照標準要求進行二次篩查，然后對篩查后的文獻進行數據信息的提取。需要注意的是，對所有納入的結果數據均采用2位研究員分別獨立閱讀，交叉核對，當遇到意見結果不一致時，按照要求增加第3位研究員參與協商、解決分歧。

1.6 質量評價采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0制定的評價指標要求，對全面提取的文獻數據信息進行偏倚風險評價：①隨機分配方法；②分配隱藏；③盲法；④結果數據的完整性；⑤選擇性報告研究結果；⑥其他偏倚來源。最終根據綜合結果評價指標，其中每個指標包含3個等級，即“低”“高”和“不確定”。

1.7 統計學方法采用Rev Man 5.3統計分析軟件，其中采用優勢比(OR)分析計數資料，而采用均數差(MD)分析計量資料；依據95%置信區間(CI)評價分析后的P值和I2值，采用χ2檢驗進行異質性分析，其中異質性好時，P>0.1，I2<50%，采用固定效應模型進行Meta分析；而異質性不好時，P≤0.1，I2≥50%，采用隨機效應模型分析，但需要進一步分析異質性來源的原因；若無法找尋異質性來源時，則僅進行描述性分析。若納入研究足夠多(n≥9)時，可運用漏斗圖來進一步分析觀察發表偏倚是否存在。P≤0.05表示結果具有統計學意義。

圖1 文獻檢索流程

2 結果

2.1 納入研究基本信息按照組合檢索策略，總計檢索獲得相關文獻147篇，然后，依據制定的納入排除標準，逐級篩選，最終獲得11篇(項)RCT，總計患者1099例[7-17]。具體篩選流程見圖1。納入研究基本信息見表1。

表1 納入研究文獻基本信息

注：①總有效率；②治療前后血液流變學指標變化情況，包括全血黏度高切，全血黏度低切，全血黏度，纖維蛋白原；③治療前后VAS評分；④不良反應發生情況

2.2 納入研究質量評價結果在納入的11項研究中，均為RCTs，且所有納入研究的2組實驗，基線資料無統計學差異，其中9項RCTs[7-10,12,14-17]明確使用了隨機，2項RCTs[14,16]描述了具體的隨機方法，且均為隨機數字表法，但所有RCTs均未描述具體的分配隱藏、盲法。其中具體的質量評價結果見圖2。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 總有效率11項研究均(1099例患者)報道了總有效率數據[7-17]，異質性檢驗結果為P=0.99,I2=0，采用固定效應模型分析。Meta結果顯示，OR值及95%置信區間為[OR=3.36,95%CI(2.33,4.84)]，P<0.00001，證明試驗組患者總有效率顯著高于對照組，結果具有統計學意義。見圖3。

2.3.2 血液流變學指標下降情況11項研究中，僅有3項研究(307例患者)報道了血液流變學指標下降情況[11-13]，異質性檢驗結果為P=0.08,I2=40%，采用固定效應模型分析。Meta結果顯示，OR值及95%置信區間為[OR=-0.59,95%CI(-0.73,-0.46)]，P<0.00001，證明試驗組患者血液流變學指標下降情況顯著高于對照組，結果具有統計學意義。見圖4。

圖4 血液流變學指標下降情況的Meta分析結果

2.3.3VAS評分下降情況11項研究中，僅有3項研究(356例)報道了VAS評分的變化情況[14,16,17]，異質性檢驗結果為P=0.0002,I2=89%，采用隨機效應模型分析。Meta結果顯示，OR值及95%置信區間為[OR=-1.59,95%CI(-2.10,-1.09)]，P<0.00001，證明試驗組患者VAS評分下降情況顯著高于對照組，結果具有統計學意義，分析存在的異質性原因，可能與不同文獻VAS評分的臨床評價標準和主觀因素等有關。見圖5。

圖5 VAS評分下降情況的Meta分析結果

2.3.4 不良反應5項研究(538例)報道了不良反應的發生情況[8-10,12,17]，異質性檢驗結果為P=1.00,I2=0%，采用固定效應模型分析。Meta結果顯示，OR值及95%置信區間為[OR=0.59,95%CI(0.24,1.45)]，P值為0.25，證明試驗組患者不良反應情況與對照組相比，差異不具有統計學意義。見圖6。

圖6 不良反應發生率的Meta分析結果

2.3.5 發表偏倚其中總有效率的報道數據較多，繪制倒漏斗圖分析偏倚風險。分析結果顯示，11篇文獻雖分布于錐形中，但未能呈現左右對稱性分布，說明納入的文獻存在一定的發表偏倚分析，但不影響合并分析結果。見圖7。

圖7 總有效率的倒漏斗圖

3 討論

3.1 有效性討論川芎清腦顆粒處方來源于明代龔廷賢所著《壽世保元》中的“清上蠲痛湯”，方中川芎為君藥，功能為行氣活血、祛風止痛；當歸、白芷、防風3味為臣藥，功能為祛風解痙，活血止痛。同時，現代藥理學認為，川芎清腦顆粒中的川芎對鈣內流有雙向調節作用，可提高血小板內cAMP水平，抑制TXA2合成酶的活性[23]，而白芷可以穩定血漿中5-HT水平，抑制血小板的聚集[24]。Meta分析研究顯示，川芎清腦顆粒聯合常規西藥治療偏頭疼，能顯著提高臨床總有效率，降低患者的血液流變學黏度指標和VAS評分。

3.2 安全性討論納入的11篇文獻中，僅有5篇報道了不良反應發生的情況，經過meta分析顯示，試驗組與對照組相比，差異不具有統計學意義，故本品種的安全性仍需要進一步積累數據加以驗證。

3.3 不足與展望本研究尚存在一定的局限性，①納入研究的的都是中文文獻，質量不高；②納入的文獻均為陽性結果，未見陰性結果的臨床試驗報告，可能容易過高評價其真實治療效果，導致發表性偏倚的產生；③VAS評分受到主觀因素影響較大；④納入的研究均未對分配隱藏，具體的盲法做描述，可能存在一定的選擇性偏倚。建議在將來開展川芎清腦顆粒聯合常規西藥治療偏頭疼的安全性及有效性臨床試驗評價時，要重視隨機方法、分配隱藏、盲法實施等臨床研究方法學的應用以及臨床報告書寫的規范性，期待大樣本、多中心、前瞻性的臨床研究驗證上述結論，特別是安全性評價，以進一步推進臨床循證證據。本研究初步證實了川芎清腦顆粒聯合常規西藥治療偏頭疼具有較好的臨床療效，而且能夠降低患者的血液流變學指標和VAS評分，安全性良好。