雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊聯(lián)合二甲雙胍治療對結(jié)直腸癌合并2型糖尿病患者血糖控制和臨床療效

楊懷勇，黎麟達

（1）云南省腫瘤醫(yī)院藥劑科，云南昆明 650118；2）昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院婦科，云南昆明 650032）

結(jié)直腸癌是最常見的惡性腫瘤之一，也是世界范圍內(nèi)與癌癥相關(guān)的主要死亡原因之一[1]。在一些經(jīng)濟轉(zhuǎn)型的國家，如亞洲、東歐等地以及一些南美洲國家中，結(jié)直腸癌發(fā)病率持續(xù)上升[2-3]。2015年中國癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示:我國結(jié)直腸癌發(fā)病率、死亡率在全部惡性腫瘤中位居第5位，且結(jié)腸癌的發(fā)病率逐年上升[4]。二型糖尿病也是世界范圍內(nèi)發(fā)病率逐年升高的代謝類流行疾病，城市化、老齡化、肥胖和遺傳易感性是可能影響二型糖尿病發(fā)病率的4個主要因素。對糖尿病與結(jié)直腸癌的統(tǒng)計分析表明，糖尿病可增加21%～26%的結(jié)直腸癌風險[5]。糖尿病相關(guān)的胰島素抵抗、高血糖癥以及高胰島素血癥均與癌癥的發(fā)生和發(fā)展有著密切的關(guān)聯(lián)[6]。

二甲雙胍是一種雙胍類口服降血糖藥，主要用于糖尿病的初始降糖治療。多項來自體內(nèi)和體外的研究證據(jù)表明二甲雙胍能夠抑制癌細胞生長，降低癌癥風險。二甲雙胍通過激活腺苷酸活化蛋白激酶參與調(diào)控腫瘤信號通路[7]，激活抑癌基因LKB1[8-9]。二甲雙胍還可抑制結(jié)腸上皮增生和結(jié)直腸異常隱窩病灶的形成[10]。有研究表明患有結(jié)直腸癌的糖尿病患者，在結(jié)直腸癌手術(shù)后口服二甲雙胍與其它降糖方案相比，總死亡率及結(jié)直腸癌相關(guān)死亡率均顯著降低[11]。

由于結(jié)直腸癌術(shù)中對腸道會造成嚴重的創(chuàng)傷，從而引發(fā)腸道微生態(tài)平衡失調(diào)，術(shù)后僅給予常規(guī)治療及奧沙利鉑進行治療易發(fā)生腹瀉、感染等并發(fā)癥，影響預后，適當使用益生菌類制劑有利于腸道菌群恢復和腸粘膜修復。近年來對宏基因組的分析研究表明，二型糖尿病與腸道菌群失調(diào)相關(guān)，益生菌的攝入能顯著改善大鼠二型糖尿病或高糖飲食引起的高血糖和胰島素抵抗的發(fā)生，在人體中益生菌的攝入亦有適度改善宿主血糖的作用。此外有研究表明益生菌制劑雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊可以有效抑制炎癥因子的表達，改善胰島素抵抗，有利于血糖和糖化血紅蛋白達標[12]。在本研究中筆者通過比較二甲雙胍單獨和二甲雙胍聯(lián)合雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊治療方案在在結(jié)直腸癌合并二型糖尿病患治療中的作用，探討復合益生菌對結(jié)直腸癌合并二型糖尿病輔助治療的可能性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究收集了2018年5月至2019年6月期間云南省腫瘤醫(yī)院收治的結(jié)直腸癌合并二型糖尿病患者23例，其中對照組12例為接受二甲雙胍治療的患者，觀察組11例在接受二甲雙孤治療的同時接受復合乳酸菌輔助治療。受試患者納入標準：經(jīng)臨床鑒定為結(jié)直腸癌合并二型糖尿病，行飲食治療對血糖控制效果不理想，且尚未用胰島素或者二甲雙胍等雙胍類降糖藥物進行降糖治療。排除有1型糖尿病史，以及腸梗阻和嚴重脫水的患者。觀察組和對照組平均年齡和男女比例，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；結(jié)直腸癌分期和接受手術(shù)治療情況，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。患者化療方案和用藥雖然針對個人情況有稍微調(diào)整，但主要化療用藥基本一致，均為常用的替吉奧和奧沙利鉑聯(lián)合用藥，見表1。

1.2 研究方法

所有患者在常規(guī)結(jié)直腸癌治療的基礎(chǔ)上服用二甲雙胍進行二型糖尿病治療，二甲雙胍服用劑量為早晚餐后各1片（500 g）；觀察組在服用二甲雙胍期間同時雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊，每次2片，每日兩次，分別于早晚餐后30min服用。檢測記錄觀察組和對照組在接受治療前，治療2周、4周、8周、12周時的空腹血糖值（FPG）、餐后2 h血糖值（2hBG）、糖化血紅蛋白水平（HbA1c）、空腹胰島素（FINS）和胰島素抵抗系數(shù)（HOMA-IR）并進行比較。FPG、2hBG采用生化分析儀檢測。HbA1c通過離子交換法（NGSP，Bio-REX70陽離子交換樹脂HPLC方法）測得。FINS采用酶聯(lián)免疫法（Elisa）法測定。HOMA-IR=FPG（mmol/L）*FINS（mU/L）/22.5；HOMA-β=20 ×FINS，mIU/L）/（FPG，mmol/L）-3.5）（%）。

1.3 統(tǒng)計學處理

數(shù)據(jù)資料用SPSS軟件進行分析，以平均值做數(shù)據(jù)組間的比較，表示為平均值±誤差值。均值的差異顯著分析采用Student’t檢驗。多個時間點兩組資料的比較采用重復測量方差分析，不同組間的比較采用獨立樣本t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

表1 患者一般資料統(tǒng)計（）Tab.1 General data statistics of the patients（）

表1 患者一般資料統(tǒng)計（）Tab.1 General data statistics of the patients（）

2 結(jié)果

2.1 患者治療期間空腹血糖值、餐后2 h血糖值變化

每兩周對接受治療的患者進行空腹血糖和餐后2 h血糖的測定分析。患者在接受治療治療期間，空腹血糖值和餐后2 h血糖值均隨著治療時間的延長逐漸降低（P＜0.05，見表2組內(nèi)方差分析），說明服用二甲雙胍能有效降血糖。觀察組和對照組相比，雙歧桿菌三聯(lián)活菌的輔助治療可以更加有效的降血糖空腹血糖（P=0.036）和餐后2 h血糖（P=0.042），在治療4周到治療12周，觀察組的血空腹血糖值和餐后2 h血糖均值都低于對照組（P＜0.05），說明雙歧桿菌三聯(lián)活菌可以增強二甲雙胍的降糖作用，見表2。

表2 患者治療期間空腹血糖值、餐后2 h血糖值變化（）Tab.2 Changes of fasting blood glucose and 2 h postprandial blood glucose during treatment（）

表2 患者治療期間空腹血糖值、餐后2 h血糖值變化（）Tab.2 Changes of fasting blood glucose and 2 h postprandial blood glucose during treatment（）

與對照組比較，*P＜0.05。

2.2 糖化血紅蛋白水平、空腹胰島素和胰島素抵抗系數(shù)變化

糖化血紅蛋白水平（HbA1c）是衡量血糖控制的金標準，空腹胰島素（FINS）、胰島素抵抗（HOMA-IR）和胰島β細胞功能（HOMA-β）是胰島素抵抗的重要指標。在本研究中我們比較了患者接受治療前、治療2周、4周、8周和12周時的HbA1c、FINS、HOMA-IR和HOMA-β的變化。結(jié)果如表3、表4所示：隨著治療時間的延長，對照組二甲雙胍治療和觀察組二甲雙胍聯(lián)合雙歧桿菌三聯(lián)活菌輔助治療均可明顯降低HbA1c（對照組P=0.043，觀察組P=0.037）、FINS（對照組P=0.046，觀察組P=0.032）和HOMA-IR（對照組P=0.027，觀察組P=0.019）。胰島細胞功能指數(shù)則隨著治療時間的延長有了較大的提高（對照組P=0.038，觀察組P=0.017）。說明二甲雙胍作為降糖藥物對二型糖尿病各項指標的恢復有著積極的作用。而比較觀察組和對照組的數(shù)據(jù)，可發(fā)現(xiàn)雙歧桿菌三聯(lián)活菌輔助治療可加快糖化血紅蛋白水平、空腹胰島素水平的降低（HbA1c，P=0.045；FINS，p=0.039），在治療第8周時就已經(jīng)達到觀察組治療12周時的水平。在治療第4周起觀察組HOMA-IR和HOMA-β值與對照組相比差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），觀察組的治療方案更有利于降低HOMA-IR值和升高HOMA-β指數(shù)（HOMA-IR，P=0.024；HOMA-β，P=0.031），見表4。

表3 患者治療期間糖化血紅蛋白水平和空腹胰島素水平變化（）Tab.3 Patients'HbA1c and fasting insulin levels changed during treatment（）

表3 患者治療期間糖化血紅蛋白水平和空腹胰島素水平變化（）Tab.3 Patients'HbA1c and fasting insulin levels changed during treatment（）

與對照組比較，*P＜0.05。

表4 患者治療期間胰島素抵抗和胰島β細胞功能變化（）Tab.4 Insulin resistance and islet beta cell function changed during treatment（）

表4 患者治療期間胰島素抵抗和胰島β細胞功能變化（）Tab.4 Insulin resistance and islet beta cell function changed during treatment（）

與對照組比較，*P＜0.05。

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況

對患者治療期間的不良反應(yīng)情況的統(tǒng)計結(jié)果表明觀察組出現(xiàn)不良反應(yīng)的例數(shù)低于對照組，特別是觀察組中腹瀉、惡心嘔吐和腹脹的癥狀消失，說明雙歧桿菌三聯(lián)活菌對腸道功能的恢復或許有一定的效果，但由于樣本數(shù)量少，觀察組與對照組比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表5。

表5 不良反應(yīng)比較［n（%）］Tab.5 A comparison of the adverse reactions ［n（%）］

3 討論

結(jié)直腸癌合并二型糖尿病患者比單結(jié)直腸癌患者往往病情更重，更復雜。高血糖和胰島素抵抗使術(shù)后修復和化療效果相對更差。二甲雙胍是廣泛使用的初期降糖藥物，多項研究證實其對腫瘤有抑制作用。臨床研究表明二甲雙胍聯(lián)合化療藥物可以增強化療藥物的抗癌療效，延長結(jié)直腸癌合并二型糖尿病患者的生存時間[13]。但無論是化療藥物還是二甲雙胍都對腸道造成很大的負擔，化療藥物在殺死腫瘤細胞的同時也能殺死小腸上皮細胞。二甲雙胍治療對胃腸的副作用也很明顯，主要表現(xiàn)為腹瀉、胃灼熱、惡心、腹痛、腹脹以及干嘔[14]。二甲雙胍對消化系統(tǒng)產(chǎn)生副作用的機制尚未研究清楚，然而一些研究提出了包括促進小腸上皮分泌血清素，改變腸降血糖素，以及影響葡萄糖、膽鹽吸收等多種可能的副作用機制。二甲雙胍的結(jié)構(gòu)與5-羥色胺（5-HT3）受體選擇性激動劑的結(jié)構(gòu)類似，腸內(nèi)5羥色胺血清素的分泌可引起惡心、嘔吐和腹瀉，這些癥狀與服用二甲雙胍引起的癥狀一致[15]。也有人提出二甲雙胍影響了血清素轉(zhuǎn)運或者直接促進類二甲雙胍的血清素分泌，增加腸內(nèi)血清素濃度[16]。服用二甲雙胍可影響回腸對膽汁酸的吸收，增加腸內(nèi)膽汁酸水平。肝腸膽汁酸紊亂是膽固醇、葡糖及內(nèi)分泌穩(wěn)態(tài)失衡的潛在影響因素[17]。此外腸內(nèi)二甲雙胍滯留還會改變腸粘膜的滲透性，改變腸內(nèi)微生態(tài)穩(wěn)定性[18]。

相關(guān)研究認為，腸道菌群是影響結(jié)直腸癌發(fā)生的環(huán)境因素之一，腸道菌群失調(diào)可導致機體代謝能力改變，產(chǎn)生的炎癥因子進一步促進結(jié)直腸癌的發(fā)生[19]。對二型糖尿病患者的腸道菌群的研究亦表明患有二型糖尿病患者腸道有中等程度的腸道菌群失調(diào)，在患者腸道內(nèi)，某些產(chǎn)丁酸的細菌減少，各種機會致病菌的數(shù)量增加[20]。補充益生菌或許可以通過調(diào)整腸道菌群結(jié)構(gòu)，有利于糖尿病患者和結(jié)直腸癌患者的治療。實際上，益生菌輔助治療已經(jīng)應(yīng)用在多種疾病的治療上，比如腸道相關(guān)疾病如腸梗阻，反復腹瀉，內(nèi)分泌代寫相關(guān)疾病比如糖尿病，高血糖癥[20]，甚至是在癌癥治療領(lǐng)域如肝癌[21]，結(jié)直腸癌[22]等癌癥的治療。有研究表明老年2型糖尿病患者每日服用200 mL嗜酸乳桿菌、兩歧雙歧桿菌和低聚果糖的復合飲料，服用1個月后，測得空腹血糖水平顯著降低，同時血液中的高密度脂蛋白膽固醇有所增加[23]。另一項研究表明復配益生菌腸內(nèi)營治療對結(jié)直腸癌化療所致腸屏障功能障礙有顯著療效，可修復腸黏膜屏障損傷，增強機體免疫功能，提高患者生活質(zhì)量[24]。

雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊是一種復合益生菌制劑，在本研究中筆者將雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊輔助治療應(yīng)用于結(jié)直腸癌合并二型糖尿病治療中，通過與二甲雙胍聯(lián)用來研究其對二甲雙胍治療的協(xié)同作用。我們的研究結(jié)果表明雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊聯(lián)合二甲雙胍治療，可以增強二甲雙胍的降血糖作用，降低患者空腹血糖、空腹胰島素、糖化血紅蛋白水平，同時對降低胰島素抵抗和恢復胰島細胞功能指標均有顯著意義。從各項指標的變化來看，較短時間的雙歧桿菌三聯(lián)活菌聯(lián)合二甲雙胍治療可以達到較長時間二甲雙胍單獨治療的水平。此外，雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊的輔助治療還可減少患者治療中不良反應(yīng)發(fā)生，有利于減輕患者治療過程中的痛苦。