新型冠狀病毒肺炎患者肝損傷的臨床研究

孫舟 王文虎 黃順東 吳國棟

近期暴發(fā)于武漢并已波及全球的新型冠狀病毒肺炎(NCP)，是因感染一種全新的冠狀病毒所致。目前已呈全球大流行之勢，尚無針對此病毒的特效藥，臨床上針對NCP感染的認(rèn)知和防治方案仍在不斷完善和深化。2020年1月30日《柳葉刀》曾發(fā)文報(bào)道，99例2019-nCoV患者中有43例出現(xiàn)了不同程度的肝損傷[1]。在2003年非典型肺炎(SARS)的相關(guān)臨床研究中，也有較多病例合并不同程度肝損傷，且部分SARS患者在出院后遺留有肝腎功能損害[2]。基因組序列與SARS具有較高相似性的新型冠狀病毒所感染引起的肝損傷亦需引起重點(diǎn)關(guān)注。

荊州市是疫情重災(zāi)區(qū)之一，我院于1月28日成立隔離病區(qū)收治新型冠狀病毒患者，其中以普通型為主。本文作者基于1月28日至3月6日共收治的53例確診的普通型患者資料，對其中合并肝功能受損患者的相關(guān)資料進(jìn)行分析，以期對臨床診治NCP合并肝功能受損患者提供一定的參考。

資料與方法

一、 臨床資料

選取荊州市第二人民醫(yī)院1月28日至3月6日收治的53例普通型新型冠狀病毒肺炎患者的臨床資料。所有患者入院后進(jìn)行血常規(guī)、生化、肺部CT、核酸等相關(guān)檢查，根據(jù)當(dāng)時(shí)國家衛(wèi)健委發(fā)布的最新版《新型冠狀病毒肺炎診療方案》，53例患者均屬于確診病例。

二、 研究方法

收集所有納入對象的相關(guān)信息，包括年齡、生化指標(biāo)、治療周期、預(yù)后、隨訪情況等。治療周期按照住院天數(shù)統(tǒng)計(jì)，所有出院患者均符合當(dāng)時(shí)最新版《新型冠狀病毒肺炎診療方案》規(guī)定的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。分析肝功能受損患者的比例、肝功能受損的特點(diǎn)、嚴(yán)重程度、預(yù)后轉(zhuǎn)歸。比較合并肝功能受損的患者與肝功能正常的患者在治療周期與預(yù)后上有無明顯差別。

三、 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

運(yùn)用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料采用構(gòu)成比(%)表達(dá)，兩個(gè)獨(dú)立樣本采用t檢驗(yàn)，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、 患者資料

共入組確診的普通型新型冠狀病毒肺炎患者53例，其中小于35歲患者16例，占30.2%；35～49歲15例，占28.3%；49～59歲13例，占24.5%；59歲以上9例，占16.98%，各組間年齡分布無明顯差異。其中出現(xiàn)肝功能受損的共10例，出現(xiàn)肝功能受損的患者占總?cè)藬?shù)比例為18.9%。

二、 肝功能損傷特點(diǎn)

53例普通型患者中，出現(xiàn)肝功能受損主要為ALT及AST升高，平均升高比例分別為290%與140%，與肝功能正常患者具有明顯差異(P<0.05)。反映肝臟功能的指標(biāo)中總膽紅素、PT、γ-GT雖然平均值與肝功能正常的患者有所差異，但沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見表1)。

三、 肝功能恢復(fù)情況

10例合并肝功能受損的患者隨著病情好轉(zhuǎn)，肝功能均能恢復(fù)到正常水平。所有患者出院時(shí)ALT及AST水平較入院時(shí)明顯好轉(zhuǎn)(P<0.05)。且患者出院后未服用護(hù)肝降酶藥物，其中部分患者服用中藥序貫治療，出院后1周隨訪肝功能仍處于正常水平，ALT及AST平均值較出院時(shí)進(jìn)一步降低，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見表2)。

四、 有肝損傷和無肝損傷患者治療周期比較

53例普通型NCP患者中，43例無肝功能異常的患者平均住院天數(shù)為(21.1±4.69)d，10例出現(xiàn)肝功能受損的患者平均住院天數(shù)為(25.2±5.15)d，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.45，P<0.05)。

討 論

鐘南山團(tuán)隊(duì)[3]收集并分析了來自全國552家醫(yī)院的1 099例實(shí)驗(yàn)室確診病例臨床數(shù)據(jù)，結(jié)果表明2019-nCoV感染患者的ALT、AST升高比例為22.2%和21.3%，按病情嚴(yán)重程度進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，重癥患者的轉(zhuǎn)氨酶異常率明顯高于非重癥患者(ALT：18.2%比39.4%；AST：19.8%比28.1%)。本文對于普通型NCP患者的肝功能情況觀測與以上結(jié)果相符。這提示NCP患者的肝功能受損可能與疾病本身有關(guān)，且發(fā)生率與病情嚴(yán)重程度可能相關(guān)。

目前對于NCP患者肝功能受損的機(jī)制尚無明確定論。多數(shù)研究者認(rèn)為病毒感染所致的細(xì)胞因子風(fēng)暴(cytokine storm syndrome,CSS)和治療過程中的藥物因素可能是導(dǎo)致肝功能異常的機(jī)制。CSS通常是機(jī)體過度免疫反應(yīng)引起多種巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的大量激活和增殖，分泌大量細(xì)胞因子，導(dǎo)致多組織器官損傷[4]。SARS感染時(shí)也常有ALT,AST水平升高，病理檢測發(fā)現(xiàn)患者肝臟中存在肝細(xì)胞腫脹與脂肪變性，庫普弗細(xì)胞增生、淋巴細(xì)胞浸潤等非特異性炎性改變[5，6]。在此次NCP疫情的臨床救治中，上海援鄂專家也發(fā)現(xiàn)NCP危重癥患者發(fā)生CSS，出現(xiàn)多器官衰竭。可以推測NCP感染患者的肝損傷可能與CSS有關(guān)。

復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院樊嘉等教授2月3日在bioRxiv在線發(fā)文[7]，新型冠狀病毒可能直接與ACE2陽性膽管細(xì)胞結(jié)合，表明該病毒有直接感染肝組織的可能性。但也有研究者認(rèn)為新型冠狀病毒的細(xì)胞受體ACE2僅在約0.31%的肝組織細(xì)胞中表達(dá)，且主要是表達(dá)在膽管上皮細(xì)胞[8]。而該病毒為包膜病毒，對膽汁極為敏感，難以通過“腔緣表達(dá)”的ACE2感染膽管上皮細(xì)胞。且在我們的臨床觀察和其他公開報(bào)道中極少見ALP、γ-GT等敏感反映膽管損傷的血清肝酶指標(biāo)異常，故該病毒能否直接感染肝組織的證據(jù)不充分。

表1 所有患者入院時(shí)肝功能情況比較(±s)

表2 肝功能受損患者的肝功能情況(±s)

注：P1為出院時(shí)與入院時(shí)比較，P2為出院后1周與出院時(shí)比較

在NCP患者治療過程中，藥物性肝損傷也可能是引起肝酶異常的原因之一。現(xiàn)階段常用的藥物包括莫西沙星、洛匹那韋/利托那韋、阿比多爾、克力芝及中藥均有導(dǎo)致肝功能受損的可能[9]，我們的觀察案例中陽性患者均為入院時(shí)就合并肝功能損傷，尚未觀測到治療過程中出現(xiàn)肝功能受損的，故在我們的研究中暫不考慮合并藥物性肝損傷的患者。但臨床醫(yī)生在應(yīng)用抗病毒藥物時(shí)應(yīng)保持足夠警惕。

在我們的研究中，合并肝功能受損的普通型NCP患者平均住院天數(shù)比無肝功能異常的患者長19.43%，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示在普通型NCP患者中，出現(xiàn)肝功能受損可能意味著全身炎癥反應(yīng)、總體病情要比未出現(xiàn)肝功能受損的患者重，需要更長的治療周期。我們的臨床樣本中所有患者均預(yù)后良好。出院后未繼續(xù)服用護(hù)肝藥物，且1周后隨訪也顯示肝功能均正常，且平均轉(zhuǎn)氨酶水平要比出院時(shí)進(jìn)一步降低，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這可能提示普通型NCP感染的患者其肝功能的情況能隨著整體病情的好轉(zhuǎn)而改善，進(jìn)一步證實(shí)肝功能損傷與NCP感染有直接關(guān)聯(lián)的可能，而轉(zhuǎn)氨酶水平可能是判斷預(yù)后的指標(biāo)之一，我們將繼續(xù)隨訪出院患者，本研究希望為臨床醫(yī)生診治NCP患者提供一定的參考。