不同核苷(酸)類藥物長期治療對乙型肝炎肝硬化的影響

高曉紅 郝曉芳 景鵬

本研究擬用生物化學、肝纖維化指標、肝臟硬度值、門靜脈寬度以及脾臟厚度來評估不同NAs長期治療對乙型肝炎肝硬化的影響，現報道如下。

資料與方法

一、研究對象

(一)資料來源：選取2010年1月1日至2016年12月31日在延安大學附屬醫院感染科門診或住院部診斷為乙型肝炎肝硬化的患者，根據納入標準和排除標準，篩選出170例作為研究對象。

(二)納入標準：符合2010年中華醫學肝病學分會和感染病學分會制定的《慢性乙型肝炎防治指南》肝硬化臨床診斷標準：①組織學或臨床提示存在肝硬化證據；②病因學明確的HBV感染證據；接受NAs藥物抗病毒治療；抗病毒治療半年后HBV DNA<100 IU/mL；納入病例具有較為完整的診療記錄及隨訪資料。

(三)排除標準：排除合并HCV、HIV病毒感染；合并酒精性肝病、藥物性肝病、自身免疫性肝病、遺傳代謝性肝病、重度脂肪肝等慢性肝臟疾病；合并嚴重心、腦、肺、腎等重要臟器功能障礙者；合并嚴重神經及精神疾病病史者(如癲癇、抑郁癥、精神分裂癥、躁狂癥等)；合并其他惡性腫瘤者；合并感染巨細胞病毒或EB病毒者；妊娠期或哺乳期婦女。

二、方法

(一)分組：選取2010年1月1日至2016年12月31日在延安大學附屬醫院感染科門診或住院部診斷為乙型肝炎肝硬化患者的病歷資料進行回顧性研究。全部抗病毒治療的患者，根據服用NAs藥物的不同，分為阿德福韋酯組(ADV)、恩替卡韋組(ETV)、初始拉米夫定聯合阿德福韋酯組(LAM+ADV)，比較不同藥物治療不同時間ALT、AST、TBil、Alb、HA、LN、LSM值、門靜脈寬度及脾臟厚度的變化情況。

(二)觀察指標及主要儀器：以開始抗病毒治療的日期為隨訪起點，以后每6～12個月記錄一次相關資料。包括肝功能(ALT、AST、TBil、Alb)、肝纖維化指標(HA、LN)、肝臟硬度值(LSM)、門靜脈寬度及脾臟厚度。肝功能檢測儀器為德國SIEMENSADVIA 2400全自動生化分析儀、肝纖維化系列檢測使用增敏電化學發光免疫分析系統、肝臟硬度值檢測來自法國ECHOSEN公司502型肝纖維化無創檢查儀、腹部B超為日本東芝Nemio彩色超聲檢測儀、HBV DNA檢測使用美國PE公司GeneAmp 5700型熒光PCR檢測儀(2015年9月前，檢測下限<100 IU/mL)和美國雅培公司Abbott m2000 Real Time 全自動高精度核酸檢測儀(2015年9月后，檢測下限<10 IU/mL)。

結 果

一、一般資料

初始抗病毒情況，其中LAM治療6例(3.5%)，ADV治療31例(18.2%)，LdT治療1例(0.6%)，ETV治療92例(54.1%)，LAM+ADV治療40例(23.5%)。由于入組LAM組(10例)和LdT組(1例)例數較少，本研究將按藥物不同分為ADV組、ETV組、LAM+ADV組。三組患者基線資料比較，三組在年齡、家族史、Child-Pugh分級、肝功能指標、肝纖維化指標、LSM、HBV DNA、門靜脈寬度、脾臟厚度方面差異均無統計學意義(P值均>0.05)。三組在性別方面，差異有統計學意義(P=0.013，P<0.05)。

二、各組肝功能情況

組內比較：ADV組、ETV組、LAM+ADV組抗病毒治療后ALT、AST、TBil、Alb不同隨訪點與治療前比較均有顯著的統計學意義(P<0.05)，ALT、AST、TBil在治療后1年與5年比較均有顯著的統計學意義(P<0.05)，余各隨訪點比較差異無統計學意義(P>0.05)。

組間比較：ADV組、ETV組、LAM+ADV組組間比較，ALT、AST、TBil、Alb在1年、2年、3年、4年、5年，三組間比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 三組治療前后ALT、AST、TBil、Alb情況(±s)

注：與治療前比較，*P<0.05

三、各組肝纖維化指標情況

組內比較：治療前后不同隨訪點HA值屬于非正態分布，進行非參數檢驗，三組抗病毒治療后HA不同隨訪點與治療前比較均顯著的有統計學差異(P<0.05)。其中ADV組、ETV組、LAM+ADV組治療1年與2年、3年、4年、5年比較差異有統計學意義(P值均<0.05)，治療2年與4年、5年比較差異有統計學意義(P值均<0.05)；余治療點比較差異無統計學意義(P值均>0.05)。

組間比較：ADV組、ETV組、LAM+ADV組三組HA值屬于非正態分布，進行非參數檢驗，每一個隨訪點進行組間比較，各組間比較有顯著差異時(P<0.05)，后進行兩兩比較采用Bonferroni校正法，三組在治療2年、3年時差異均有統計學意義(P=0.040，P=0.041，P<0.05)，治療2年時 ADV 組與 ETV 組、ADV 組與LAM+ADV 組間，調整的顯著性P=0.021 和P=0.016(調整的顯著性P值均<0.05)，差異有統計學意義，ETV組與LAM+ADV組間P>0.05，差異無統計學意義；治療3年時ADV組與ETV組、ADV組與LAM+ADV組間，調整的顯著性P=0.009和0.014(調整的顯著性P值均<0.05)，差異有統計學意義；ETV組與LAM+ADV組間P>0.05，差異無統計學意義。見表2。

組內比較：治療前后不同隨訪點LN值屬于非正態分布，進行非參數檢驗，三組抗病毒治療后LN不同隨訪點與治療前比較均有顯著的統計學差異(P<0.05)。其中ADV組、ETV組、LAM+ADV組治療1年與2年、3年、4年、5年比較差異有統計學意義(P值均<0.05)，治療2年與5年比較差異有統計學意義(P值<0.05)；余治療點比較差異無統計學意義(P值均>0.05)。

組間比較：ADV組、ETV組、LAM+ADV組三組LN值屬于非正態分布，進行非參數檢驗，每一個隨訪點進行組間比較，P>0.05，差異無統計學意義。見表2。

四、各組LSM值情況

組內比較：ADV組、ETV組、LAM+ADV組研究對象的LSM值也呈總體下降趨勢，其中基線至隨訪2年時下降最為明顯，治療前后不同隨訪點LSM值屬于非正態分布，進行非參數檢驗，各組基線LSM值均高于其余隨訪點(見圖1)，與1年、2年、3年、4年、5年比較均有顯著統計學意義(P=0.000，P=0.000，P=0.000，P=0.000，P<0.05)。其中ADV組、ETV組、LAM+ADV組治療1年與2年、3年、4年、5年比較差異有統計學意義(P值均<0.05)，治療2年與5年比較差異有統計學意義(P值<0.05)；余治療點比較差異無統計學意義(P值均>0.05)。

組間比較：ADV組、ETV組、LAM+ADV組三組LSM值屬于非正態分布，進行非參數檢驗，每一個隨訪點進行組間比較，各組間比較有顯著差異時(P<0.05)，后進行兩兩比較采用Bonferroni校正法，三組在治療2年時差異有統計學意義(P=0.049，P<0.05)，治療2年時 ADV 組與ETV組間差異有統計學意義(調整的顯著性P=0.015<0.05)；ETV組與LAM+ADV組、ADV組與LAM+ADV組間(調整的顯著性P=0.629和 0.118，P>0.05)，差異無統計學意義。見圖1。

表2 三組治療前后HA、LN情況(M±Q)

五、各組門靜脈寬度和脾臟厚度情況

組內比較：ADV組、ETV組、LAM+ADV組抗病毒治療后門靜脈寬度不同隨訪點與治療前比較均有顯著的統計學差異(P<0.05)，余治療點比較差異無統計學意義(P值均>0.05)。ADV組、ETV組、LAM+ADV組抗病毒治療后脾臟厚度不同隨訪點與治療前比較均有顯著的統計學差異(P<0.05)。治療1年與2年、3年、4年、5年比較差異有統計學意義(P值均<0.05)。

圖1 三組患者LSM值隨時間的變化

組間比較：ADV組、ETV組、LAM+ADV組組間比較，門靜脈寬度在基線、1年、2年、3年、4年、5年，三組間比較差異均無統計學意義(P>0.05)。ADV 組、ETV 組、LAM+ADV 組組間比較，脾臟厚度在基線、1年、2年、3年、4年，三組間比較差異無統計學意義(P>0.05)；在治療5年時，三組比較差異有統計學意義(F=3.950，P=0.023，P<0.05)，后進行兩兩比較采用LSD-t檢驗，其中 ETV 組。脾臟厚度均值大于ADV組，差異有統計學意義(P=0.006，P<0.05)，ADV組與LAM+ADV組、ETV組與LAM+ADV組組間比較差異無統計學意義(P=0.177，P=0.244，P>0.05)。見表3。

表3 三組治療前后門靜脈寬度、脾臟厚度情況(±s)

討 論

國內外多項研究表明[1,4]，不管是CHB患者或是肝纖維化/肝硬化的患者，使用NAs藥物抗病毒治療后炎癥壞死、纖維化均可得到改善，甚至可以緩解肝硬化失代償患者。本研究按NAs藥物不同分為阿德福韋酯組、恩替卡韋組、拉米夫定聯合阿德福韋酯組，三組治療后各組內肝功能主要指標、肝纖維化指標、LSM值、脾臟厚度較治療前均明顯改善，且隨著治療時間的延長，肝纖維化指標、LSM值一直在改善，說明在達到持續HBV DNA抑制后，通過NAs藥物的長期維持治療，乙型肝炎肝硬化患者的炎癥可以得到控制，纖維化可有不同程度的改善，最終可以達到臨床逆轉。

本研究進一步分析比較三種藥物之間有無差別，經統計學分析顯示，三種藥物在改善肝功能主要指標、肝纖維化指標、LSM值、脾臟厚度方面有差別，ETV和LAM+ADV優于ADV單用，與多項研究結果一致[5-6]，分析主要原因可能與HBV DNA水平有關，本研究采用美國PE公司GeneAmp 5700型熒光PCR檢測儀進行HBV DNA病毒的檢測，檢測下限小于100 IU/mL，說明其體內仍可能存在低水平的病毒。目前關于高精度核酸檢測儀在HBV DNA方面的研究也證實了以往低于檢測下限的患者仍有低水平病毒存在[7-8]。本研究納入的人群是HBV DNA均小于100 IU/mL，雖然已經低于檢測水平，但是仍可能存在更低水平病毒。

綜上所述，通過口服NAs藥物可以實現持續HBV DNA抑制，不管何種藥物長期堅持服用，均可不同程度的改善炎癥壞死及肝纖維化，從而在很大程度上延緩甚至逆轉肝硬化進程，讓患者獲益。