恩度治療非小細胞肺癌的快速衛生技術評估

金情政 鄭彩霞 余王梅

1 衢州市第二人民醫院，324000 浙江 衢州; 2 浙江衢化醫院，324004 浙江 衢州

肺癌是我國最常見的惡性腫瘤之一[1]，因其受到環境、吸煙以及廢氣排放增加等因素的影響，其發病率逐年上升。世界衛生組織國際癌癥機構2018年數據顯示，肺癌仍為我國發病率、死亡率第一的癌癥[2]。非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC) 占所有肺部腫瘤的80%以上，而在初診時57%的肺癌患者已經發生了遠處轉移(局部晚期或出現轉移病灶)[3]。在我國，長春瑞濱、吉西他濱、多西他賽、紫杉醇等聯合鉑類的含鉑兩藥聯合化療是最常見的晚期NSCLC一線化療方案[4]，但其療效不佳且易發生并發癥。恩度(重組人血管內皮抑制素注射液)，我國首個血管內皮抑制素肺癌新藥，可抑制血管內皮細胞增殖、血管生成和腫瘤生長，提高晚期NSCLC的有效率和中位腫瘤進展時間[5]，具有良好的安全性和臨床應用前景。

衛生技術評估是利用循證醫學和衛生經濟學的方法，對衛生技術的技術特性、有效性、安全性、經濟性和社會適應性進行的系統評價，其可為衛生和醫保決策者及醫藥衛生人員提供合理選擇衛生技術的科學信息和循證依據[6]。近年來，恩度聯合常規化療的聯合方案用于治療NSCLC的臨床研究日益增多，且研究顯示聯合療法療效優于常規療法[7-9]，但是恩度聯合常規化療是否真正可以使晚期NSCLC 患者受益，且具有成本效果的經濟學效益，我們開展了本次快速衛生技術評估(health technology assessment，HTA)，期望為臨床決策者提供恩度臨床獲益與風險及經濟性的證據。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標準

1.1.1有效性和安全性評價

①研究對象：年齡≥18歲的NSCLC患者。②干預措施： 恩度聯合化療方案，劑量和療程不限。③ 對照措施：標準化療方案，劑量和療程不限。④ 結局指標：主要有效性指標為總有效率、疾病控制率和臨床受益率。安全性指標：白細胞減少癥、血小板減少癥、腎功能損傷、惡心嘔吐、心臟毒性反應等的發生率。⑤ 研究類型：HTA報告和系統評價(systematic review，SR) /Meta分析。

1.1.2經濟性評價納入評價

恩度+標準化療方案對比標準化療方案的經濟學研究。

1.2 檢索策略

計算機檢索Pubmed，the Cochrane Library和Embase等英文數據庫和CNKI、萬方和CBM等中文數據庫。①檢索詞：Pubmed：endostatins AND (systematic review OR Meta analysis) ，endostatins AND cost；the Cochrane Library：endostatins;Embase：endostatins；CNKI、萬方和CBM：“恩度/重組人血管內皮抑制素注射液”、“系統評價+Meta分析+薈萃分析”、“成本/經濟”作為關鍵詞進行全文檢索或者主題檢索。②檢索時限：從建庫至 2019年8月。③語種：中文和英文。

1.3 文獻篩選、資料提取和質量評價

按照預先設計好的數據提取表，由2位評價者獨立篩選文獻并提取資料和數據，共同決定納入的文獻，如遇分歧可以通過討論或咨詢第三方。提取的資料和數據包括納入研究的基本特征及研究結果，如檢索時間、納入研究數、樣本量、干預措施和對照組、結局指標和結論等。

評價納入的研究質量時，對HTA 報告采用國際衛生技術評估組織協會( International network of agencies for health technology assessment，INAHTA) 制定的 HTA checklist，對系統評價/Meta分析采用 A measurement tool to assess systematic reviews (AMSTAR) 量表，對藥物經濟學研究采用Consolidated health economic evaluation reporting standards (CHEERS) 量表評價。

1.4 數據處理

對經檢索后納入的 HTA 報告、系統評價與 Meta 分析和藥物經濟學研究，根據納入研究的類型，采用描述性分析方式對研究結論進行分類匯總與總結，得出研究結果。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初檢后獲得1 396篇文獻，經逐層篩選后，最終納入9個研究，其中Meta 分析8篇[10-18]，藥物經濟學研究1篇[19]。文獻篩選流程及結果見圖 1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻的基本特征與質量評價

納入的Meta 分析文獻質量評分見表1，基本特征見表2，納入的Meta分析文獻總體質量良好。納入的藥物經濟學研究文獻僅1篇，基本特征見表3，文獻質量良好。

2.3 有效性評價

表1 納入 Meta 分析研究的AMSTAR質量評分

表2 納入Meta分析研究的基本特征

*NP:長春瑞濱+順鉑;PP:紫杉醇+順鉑;GP:吉西他濱+順鉑;TP:多西他賽+順鉑;TC:紫杉醇+卡鉑。

# NP:長春瑞濱+順鉑;TP:紫杉醇+順鉑;GP:吉西他濱+順鉑;DP:多西他賽+順鉑;NX:長春瑞濱+奈達鉑;NO:長春瑞濱+奧沙利鉑。

表3 納入經濟學研究的基本特征

2.3.1有效率

8篇Meta分析[10-17]顯示，與標準化療方案相比，恩度聯合化療方案治療NSCLC患者可顯著提高總有效率。其中4篇Meta分析[10,12-13,17](2篇全文，2篇亞組)比較了恩度聯合NP方案與NP方案，2篇Meta分析[12-13](亞組)比較了恩度聯合GP方案與GP方案，1篇Meta分析[12](亞組)比較了恩度聯合NP +RT方案與NP+RT方案，結果均顯示聯合方案可顯著提高NSCLC患者的總有效率。

2.3.2疾病控制率

2篇Meta分析[11-12]顯示，與標準化療方案相比，恩度聯合化療方案可顯著提高NSCLC患者的疾病控制率。

2.3.3臨床受益率

5篇Meta分析[13-17]顯示，與標準化療方案相比，恩度聯合化療方案可顯著提高NSCLC患者的臨床受益率，其中2篇Meta分析[13,17](1篇全文，1篇亞組)比較了恩度聯合NP方案與NP方案，結果顯示聯合方案可顯著提高NSCLC患者的臨床受益率。

2.4 安全性評價

2.4.1白細胞減少癥發生率

5篇 Meta 分析[10,12-16]顯示，與標準化療方案相比，恩度聯合化療方案，白細胞減少癥發生率無顯著差異；另有1篇 Meta 分析[13]顯示，與標準化療方案相比，恩度聯合化療方案白細胞減少癥發生率可顯著降低。

2.4.2血小板減少癥發生率

3篇 Meta 分析[10,12-13]顯示，與標準化療方案相比，恩度聯合化療方案，血小板減少癥發生率無顯著差異。

2.4.3惡心嘔吐發生率

8篇 Meta 分析[10-17]顯示，與標準化療方案相比，恩度聯合化療方案，惡心嘔吐發生率無顯著差異。

2.4.4肝腎功能損傷發生率

4篇 Meta 分析[13-16]顯示，與標準化療方案相比，恩度聯合化療方案，肝腎功能損傷發生率無顯著差異。

2.4.5脫發、貧血、心臟毒性反應和放射性食管炎發生率

各有1篇 Meta 分析[10,12-14]結果顯示，與標準化療方案相比，恩度聯合化療方案，脫發、貧血、心臟毒性反應和放射性食管炎發生率無顯著差異。

2.5 經濟性評價

3 討論

本研究通過檢索恩度聯合化療方案在治療NSCLC的系統評價和Meta 分析結果發現，聯合化療方案較標準化療方案可提高NSCLC患者的有效率、疾病控制率和臨床收益率；從安全性的角度，有部分研究認為聯合化療方案可減少白細胞減少癥發生率，而其他研究均認為兩組方案不良反應發生率的無顯著性差異；從藥物經濟學的角度來看，納入的研究為一項我國的藥物經濟學評價，其結果顯示，聯合化療方案可以延長NSCLC患者的質量調整生命年，而以我國現有的經濟水平聯合化療方案的經濟性并不優于標準化療方案。但考慮到我國地域經濟發展水平差異較大，恩度可能可以作為部分地區NSCLC患者化療治療的聯合藥物。

恩度是我國自主創新研發的特異性抑制腫瘤血管內皮細胞增值和腫瘤增長的新型藥物，其批準的適應證為聯合NP化療方案用于治療初治或復治的Ⅲ/Ⅳ期NSCLC患者[13]，因此本研究選擇的納入人群是NSCLC患者。但由于本研究為快速衛生技術評估，對納入的研究僅作定性分析，且納入的系統評價/Meta分析及藥物經濟學文獻數量較少，結果具有一定的局限性。

綜上，根據本研究的評估，恩度聯合方案治療NSCLC具有良好的有效性和安全性，在我國當前恩度成本效益不佳，但在人均GDP較高地區，恩度可能具有良好的經濟性。