微血管減壓術和射頻熱凝術治療三叉神經痛有效性及安全性的Meta分析

余歡，王蘭，陸諦，薛朝霞

(1.山西醫科大學，山西 太原 030001；2.山西醫科大學第一臨床醫學院，山西 太原 030001；3.山西醫科大學第一醫院，山西 太原 030001)

三叉神經痛(TN)是老年人最常見的面部神經病理性疼痛，各研究之間的TN發病率不盡相同，每年每10 萬人中有4至27 例新發病例，女性的發病率較高，并隨年齡增長而增加[1]。傳統認為TN與三叉神經根入口區附近三叉神經腦池段的神經血管壓迫密切相關[2]，治療方法包括藥物治療和手術治療，手術治療以微血管減壓術(MVD)和射頻熱凝術(RFT)較常見，然而關于MVD和RFT治療TN的療效尚存爭議[3]。當前一些研究支持MVD是治療TN的最佳手術方式，其有效率高于RFT，而另一些研究則指出RFT有效率好于MVD或者兩者有效率差異無統計學意義。目前，尚無研究表明MVD能夠最長時間地緩解疼痛，幾乎沒有證據能夠幫助人們對最佳手術方案進行比較，迫切需要精心設計的研究。因此，本研究通過檢索中英文數據庫，收集有關MVD和RFT治療TN的隨機對照試驗(RCT)，采用循證學手段比較MVD和RFT兩種術式的有效性及安全性，為臨床工作者及患者提供最佳選擇。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計算機檢索PubMed，Cochrane Library，EMBASE，CBM和中國知網、萬方及維普數據庫，檢索時限從建庫開始至2019年4月21日，語種不限。中文檢索詞包括：三叉神經痛、微血管減壓術、射頻熱凝術及各自同義詞和近義詞。英文檢索詞包括trigeminal neuralgia，microvascular decompression，radiofrequency thermocoagulation及各同義詞、近義詞。

1.2 納入標準和排除標準

1.2.1 納入標準

研究類型：2019年4月21日前國內外公開發表的RCT。研究對象：經臨床診斷為TN的患者。干預措施：RFT和MVD。結局指標：有效率、死亡率、并發癥發生率等。MVD組和RFT組均按此進行。

1.2.2 排除標準

文章不符合納入標準；重復發表、病例報告、個案報道、綜述、評論、講座、非人類實驗；信息不完善。

1.3 文獻資料提取

按照文獻納入和排除標準由兩名研究者獨立獲取文獻，先利用Endnote X9軟件去重，再閱讀標題及摘要進行初篩，最后閱讀全文進一步篩選，提取符合納入標準的研究資料。提取內容主要包括：第一作者、發表年份、研究對象、干預措施、結局指標等。分歧出現時交流討論，不能斷定時請第三方協助解決。若納入研究提供資料不全，則與原作者聯系獲得有關資料。

1.4 文獻質量評價

對納入研究采用Cochrane風險偏倚評價工具進行質量評價：隨機序列的產生是否恰當；是否分配隱藏；對研究者和受試者是否施盲；對結局指標是否行盲法評價；結果數據是否被完整報道(即失訪和退出人數及原因)；研究結果是否被選擇性報道；其他偏倚來源。按照以上7 個條目評價每個納入文獻的偏倚風險，分為低風險、高風險、未知風險。以上過程由兩名研究者進行，出現分歧時，交由第三方解決。

1.5 統計學方法

采用RevMan5.3軟件進行數據處理和森林圖繪制，對納入研究中計數資料采用優勢比(Odds Ratio，OR)和95%置信區間(CI)，當P<0.05時，說明組間差異有統計學意義。首先對納入研究進行異質性檢驗，再根據I2判斷異質性大小，P>0.1，I2<50%說明研究間無統計學異質性，采取固定效應模型；相反，若P<0.1，I2>50%說明研究間有統計學異質性存在，采取隨機效應模型，此時運用亞組分析或敏感性分析查找異質性來源。

2 結 果

2.1 檢索結果和納入研究的基本信息

初檢文獻366 篇，其中中文215 篇，英文151 篇，逐步篩查后，最終納入10 項RCT[4-13]，均為中文文獻。共計868 例患者，其中微血管減壓組444 例，射頻熱凝組424 例。文獻篩選流程及結果見圖1，納入研究信息見表1。

表1 納入研究的一般資料

2.2 質量評價

根據Cochrane風險偏倚評價工具對10 項納入研究進行質量評價，結果示：3 項研究報道并正確使用了隨機方法，多數研究未報道分配隱藏方案、實施偏倚、報告偏倚及其他偏倚，10 項研究均未介紹是否對研究結局作盲法評價，6 項研究明確報道了失訪及退出人數和原因。納入研究的質量評價見圖2。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 有效率

2.3.1.1 術后1周有效率

圖1 MVD和RFT治療TN的文獻篩選流程圖及結果

Random sequence generation(selection bias)為隨機序列產生(選擇偏倚)，Allocation concealment(selection bias)為分配隱藏(選擇偏倚)，Blinding of participants and personnel(performance bias)為對研究者和受試者施盲(實施偏倚)，Blinding of outcome assessment(detection bias)為研究結局盲法評價(測量偏倚)，Incomplete outcome data(attrition bias)為結局數據的完整性(隨訪偏倚)，Selection reporting(reporting bias)為選擇性報告研究結果(報告偏倚)，Other bias為其他來源(其他偏倚)，Low risk of bias為低風險，Unclear risk of bias為未知風險，High risk of bias為高風險

5 項研究[8，9，11-13]報道了術后1 周有效率，異質性檢驗結果示I2=86%，P<0.000 1，異質性較大，故采用隨機效應模型。Meta分析結果示：MVD組和RFT組間差異無統計學意義(OR=0.87，95%CI:0.09～8.18，P=0.90)(見圖3)；由于異質性較大，進行敏感性分析以明確異質性來源，去除張艷麗[12]的研究，得I2=42%，P=0.16，認為此研究為異質性主要來源，排除該研究后，Meta結果顯示，兩組間差異無統計學意義(OR=2.18，95%CI:0.89～5.35，P=0.09)(見圖4)，兩組手術后1 周有效率差異無統計學意義。

2.3.1.2 術后3 周有效率

2 項研究[6，10]報道了術后3 周疼痛緩解例數，異質性檢驗結果示I2=0%，P=0.90，表明不存在有統計學意義的異質性，采用固定效應模型，Meta分析結果示：MVD組術后3 周有效率高于RFT組，差異有統計學意義(OR=2.99，95%CI:1.45～6.13，P=0.003)(見圖5)。

Study or subgroup為研究組；Events為有效例數；Total為總例數；Weight為權重；Odds Ratio(OR)為比值比；95%CI為95%置信區間；Test for overall effect為總OR值的統計學檢驗(Z檢驗)結果；Heterogeneity為異質性檢驗；Tau2為方差分量；Chi2為卡方值；df為自由度

Study or subgroup為研究組；Events為有效例數；Total為總例數；Weight為權重；Odds Ratio(OR)為比值比；95%CI為95%置信區間；Test for overall effect為總OR值的統計學檢驗(Z檢驗)結果；Heterogeneity為異質性檢驗；Tau2為方差分量；Chi2為卡方值；df為自由度

2.3.1.3 術后1個月有效率

3 項研究[4，6，10]報道了術后1個月的有效率，異質性檢驗結果示I2=0%，P=0.93，表明不存在有統計學意義的異質性，采用固定效應模型，Meta分析結果示，MVD組術后1個月有效率高于RFT組，差異有統計學意義(OR=3.05，95%CI:1.52～6.11，P=0.002)(見圖6)。

2.3.1.4 術后3個月有效率

2 項研究[6，10]報道了術后3個月的有效率，異質性檢驗結果示I2=0%，P=0.95，表明不存在有統計學意義的異質性，采用固定效應模型，Meta分析結果示，MVD組術后1個月有效率高于RFT組，差異有統計學意義(OR=11.74，95%CI:3.31～41.60，P=0.000 1)(見圖7)。

2.3.1.5 術后12 個月有效率

2 項研究[5，7]報道了術后12 個月有效率，Meta分析結果示，兩組間差異無統計學意義(OR=2.19，95%CI:0.95～5.03，P=0.06)(見圖8)。

2.3.2 復發率

4 項研究[6，8，10，13]報道并提供了復發率發生例數，Meta分析結果顯示，MVD組和RFT組差異無統計學意義(OR=0.45，95%CI:0.20～0.98，P=0.05)(見圖9)，異質性檢驗結果示I2=0%，P=0.53，表明不存在有統計學意義的異質性，采用固定效應模型。

Study or subgroup為研究組；Events為有效例數；Total為總例數；Weight為權重；Odds Ratio(OR)為比值比；95%CI為95%置信區間；Test for overall effect為總OR值的統計學檢驗(Z檢驗)結果；Heterogeneity為異質性檢驗；Tau2為方差分量；Chi2為卡方值；df為自由度

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Study or subgroup為研究組；Events為有效例數；Total為總例數；Weight為權重；Odds Ratio(OR)為比值比；95%CI為95%置信區間；Test for overall effect為總OR值的統計學檢驗(Z檢驗)結果；Heterogeneity為異質性檢驗；Tau2為方差分量；Chi2為卡方值；df為自由度

Study or subgroup為研究組；Events為有效例數；Total為總例數；Weight為權重；Odds Ratio(OR)為比值比；95%CI為95%置信區間；Test for overall effect為總OR值的統計學檢驗(Z檢驗)結果；Heterogeneity為異質性檢驗；Tau2為方差分量；Chi2為卡方值；df為自由度

Study or subgroup為研究組；Events為有效例數；Total為總例數；Weight為權重；Odds Ratio(OR)為比值比；95%CI為95%置信區間；Test for overall effect為總OR值的統計學檢驗(Z檢驗)結果；Heterogeneity為異質性檢驗；Tau2為方差分量；Chi2為卡方值；df為自由度

2.3.3 并發癥發生率

4 項研究[6，8，10，12]報道并提供了并發癥發生例數，異質性檢驗結果示I2=22%，P=0.28，表明MVD組和RFT組間不存在有統計學意義的異質性，采用固定效應模型，Meta分析結果顯示，兩組間差異無統計學意義(OR=1.49，95%CI:0.88～2.52，P=0.14)(見圖10)。

2.3.4 死亡率

3 項研究[5，6，10]報道并提供了死亡例數，Meta分析結果顯示，MVD組和RFT組間差異無統計學意義(OR=1.46，95%CI:0.28～7.57，P=0.66)(見圖11)，異質性檢驗結果示I2=0%，P=0.86，表明不存在有統計學意義的異質性，采用固定效應模型。

Study or subgroup為研究組；Events為有效例數；Total為總例數；Weight為權重；Odds Ratio(OR)為比值比；95%CI為95%置信區間；Test for overall effect為總OR值的統計學檢驗(Z檢驗)結果；Heterogeneity為異質性檢驗；Tau2為方差分量；Chi2為卡方值；df為自由度

Study or subgroup為研究組；Events為有效例數；Total為總例數；Weight為權重；Odds Ratio(OR)為比值比；95%CI為95%置信區間；Test for overall effect為總OR值的統計學檢驗(Z檢驗)結果；Heterogeneity為異質性檢驗；Tau2為方差分量；Chi2為卡方值；df為自由度

3 討 論

TN發病率逐年上升，對患者生活質量造成較大影響，劇烈疼痛可導致心理困擾甚至可能導致自殺[14]。TN的發病機制尚未完全闡明，傳統認為血管壓迫與TN之間可能存在聯系，并通過血管減壓使三叉神經痛的癥狀消退，而Frederickson等[15]對血管壓迫與TN的關系提出了質疑，認為全身的血管與許多外周神經存在密切關聯，卻未引起疼痛，表明單獨的機械刺激不能解釋TN的疼痛。TN的初始治療通常是藥物治療，但當治療失敗時，微創手術成為主要治療方法，此類手術包括MVD，RFT，伽瑪刀放射外科手術，經皮球囊壓縮術，脈沖射頻和鞘內注射肉毒桿菌、苯酚甘油和無水酒精等物質[16]。以上手術方式都能不同程度地緩解疼痛，同時也會產生一定的不良反應，目前對外科治療的療效和安全性評價參差不齊。本文利用循證醫學方法，盡可能全面檢索并分析已發表的關于MVD和RFT治療TN的隨機對照研究。

20世紀60年代，Jannetta[17]提出MVD概念并將其用于治療TN且療效確切。MVD是一種分離壓迫神經的治療方法，因其治療效果顯著、安全、低復發率、保護神經和血管功能而成為治療TN的主要方法之一[18]。傳統認為血管在入腦橋區壓迫三叉神經，從而導致面部疼痛，目前研究表明這是主要但不是唯一病因[19]。直到現在，仍然沒有統一闡明TN的發病機制。MVD緩解疼痛的機制尚未完全了解，但它能緩解違規血管導致受損軸突的髓鞘再生。MVD并發癥包括面部麻痹或虛弱、聽力喪失、小腦損傷、感染、死亡和腦脊液漏[20]。在治療MVD過程中，準確定位并正確處理責任血管是MVD成功的關鍵，是提高療效的有效方法。MVD療效優于其他手術方式，是治療三叉神經痛的首選術式。RFT是治療TN最常用的治療方法之一，可以在80%～90%的患者中實現完全緩解疼痛[21]，基本原理如下：感覺神經纖維由有髓的A纖維(包括Aα、Aβ、Aγ和Aδ)和無髓的C纖維構成，其中Aδ和C纖維負責傳導痛覺，由于不同的神經纖維對溫度敏感性不同，當溫度達到70～75 ℃時，Aδ和C纖維開始變性，疼痛沖動傳導中斷，同時保留了傳導觸覺及運動覺的粗纖維。RFT通過選擇性破壞傳導痛覺的Aδ和C纖維而達到治療疼痛的目的。根據不同的報告研究，有效率和復發率有所不同，可能與穿刺方法和外科醫生的熟練程度有關[22]。接受RFT的患者可能會出現并發癥，例如面部麻木、角膜反射減弱、咀嚼肌無力和顱內出血等，這些并發癥可能是手術穿刺和射頻期間的熱量損傷神經元引起的[23]。有研究[24]發現大量患者在≥70 ℃的RFT后出現嚴重并發癥(其中一些是不可逆轉的)，RFT在<70 ℃時達到可接受的疼痛緩解，但并發癥較少。盲探穿刺法是RFT傳統的穿刺方式，該方法通過多次盲穿，憑借穿刺落空感判斷是否進入卵圓孔內，由于反復穿刺導致穿刺部位劇痛，以致一些患者難以忍受疼痛而中止手術。此外，由于操作時間較長、損傷大、不良反應多、手術療效差等缺點，該穿刺法逐漸被淘汰。隨著技術的發展，盲探穿刺逐漸被CT，C臂或X線輔助下穿刺所替代，在提高手術成功率的同時，降低并發癥發生率，縮短手術時間，減少組織損傷，有效緩解患者疼痛。RFT是臨床醫生治療TN的常用術式，由于其微創、價格適中、療效確切、重復性好，因此在治療TN患者中得到廣泛應用。本Meta分析結果示：MVD緩解疼痛有效率高于RFT，術后復發率無明顯區別。由于在評價術后1 周有效率時研究間存在明顯異質性，敏感性分析發現異質性主要來源于張艷麗[12]的研究，可能與以下幾點有關：研究過程中對一些難治性TN患者輔以X線和CT進行卵圓孔定位，從而進一步提高手術成功率，降低并發癥發生率；患者體位的轉換顯著降低了并發癥及不良反應發生率；該研究中研究對象并非都能找到責任血管，降低了MVD療效。MVD短期療效好于RFT，由于隨訪時間較短，兩者長期療效有待進一步研究。MVD和RFT治療TN手術安全性方面無明顯區別。研究報道MVD的并發癥表現為顱內出血、腦水腫、腦梗死、假性腦脊膜炎，RFT出現角膜反應遲鈍，MVD和RFT均出現腦脊液漏、面部麻木、運動功能減退、顱神經損傷、消化道癥狀、聽力下降等并發癥，兩組間并發癥發生率無明顯區別；二者均有死亡病例報道，差異無統計學意義。本研究存在一定的局限性：盡管對國內外主要的數據庫進行了檢索，依然存在檢索不全面可能；納入文獻均為中文文獻，未發現符合納入標準的外文文獻，以致可能存在一定的發表偏倚，且本研究納入的中文文獻質量普遍不高，樣本量較小，缺少多中心、大樣本隨機對照研究；本文納入研究未進行隨訪或隨訪時間長短不一，可能影響結果；納入研究評價標準不盡相同或未提供，可能影響研究結果。

綜上所述，在治療TN時，MVD術后短期有效率優于RFT，術后并發癥發生率及死亡率比較，差異無統計學意義。兩種手術方式各有優劣，具體選用何種術式應該根據患者的具體情況選擇。受納入研究質量和樣本量的限制，上述結論還需更多高質量研究加以驗證。