YKL-40在2型糖尿病腎病患者早期診斷中的臨床價值

張 燕,張少利,楊 明,熊會玲

(河南省直第三人民醫院，鄭州 450000)

我國成人糖尿病患病率已達11.6%，城市患病率高達14.3%[1-2]。近幾年我國糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)的患病率顯著增加，社區2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者DN患病率為30%～50%，1型糖尿病患者DN患病率約為30%[3-4]。在我國50～60歲人群中，DN是導致終末期腎病(end-stage renal disease，ESRD)的首因[5-6]。近年來，炎癥在DN中的作用受到人們的重視[7]，某些關鍵炎癥因子為 DN 病情判斷提供了關鍵線索，如白介素-6、血漿腫瘤壞死因子受體(TNFR)等對于患者早期腎功能下降以及ESRD進展都有較好的預測價值[8-9]。研究[10-12]顯示，幾丁質酶3樣蛋白1(Chitinase 3-like protein 1，YKL-40)在炎癥反應的細胞增殖、遷移、分化等病理過程中存在一定作用，可介導多種炎癥因子表達分泌，參與炎癥相關信號通路并促進微血管生成[13]。YKL-40可以作為炎癥的標記物，預測心血管疾病、動脈粥樣硬化等疾病的發生和發展[10,14-15]。而血清YKL-40水平隨糖尿病視網膜病變病變的嚴重程度增高而升高[16]，血清YKL-40炎癥因子在微量白蛋白尿的T2DM患者中明顯升高[10,17]，這些研究都表明血清YKL-40可能與DN早期的發生、發展存在相關性。本研究旨在探討血清YKL-40與T2DM腎病患者早期病情變化的關系，為臨床生物標志物的研究和應用提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究收集2013年1月至2017年1月在我院腎內科接受治療的624例T2DM患者，145例T2DM患者尿蛋白異常患者作為試驗組，同時選擇110例T2DM尿蛋白指標無異常的患者作為對照組。

納入標準：① 已在縣級及以上醫院診斷的T2DM患者。② 確診為DN者。③ 患者愿意接受隨訪治療。排除標準：① 非2型糖尿病患者。② 患有心腦血管等嚴重原發性疾病患者。③ 腎活檢前已是ESRD患者。④ 其他嚴重炎性病變患者。

1.2 檢測方法及指標

患者的住院資料和實驗室信息由病例資料獲取，包括糖尿病患者的年齡、性別、病程、體重指數(body mass index，BMI)、血清YKL-40、空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)、糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)、初期蛋白尿、血肌酐(serum creatinine，SCr)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)等水平。

患者DN分期參照美國糖尿病協會(American Diabetes Association，ADA)(2012)推薦篩查和診斷微量白蛋白尿水平分期依據：① 對照組，尿蛋白含量<30 μg/mg。② 試驗組為早期DN患者，尿蛋白含量為30～299 μg/mg，血壓輕度升高。

1.3 統計方法

2 結果

2.1 早期DN患者與對照組資料分析

試驗組受試者的病程、FBG、HbA1c、YKL-40等與對照組間均有統計學差異(P<0.05)，見表1。

2.2 YKL-40與其他指標相關性分析

目前，臨床確診早期DN的輔助診斷主要是蛋白尿、糖尿病病程和視網膜病變等指標，本研究顯示YKL-40與蛋白尿、視網膜病變、HbA1c和患者年齡等指標呈正相關,r分別為0.574、0.395、0.463和0.114(P<0.05);YKL-40與患者糖尿病病程相關性無統計學意義(r=0.109,P>0.05)，見表2。

表2 YKL-40與DN輔助診斷指標相關性分析

2.3 YKL-40對DN診斷的ROC曲線分析

YKL-40對DN診斷的濃度-時間曲線下面積(area under the concentration-time curve，AUC)為0.815(95%CI:0.760～0.870)，靈敏度為90.1%，特異度為78.2%。此時，YKL-40值為48.1 ng/mL，見圖1。

圖1 YKL-40對DN早期診斷的ROC曲線

2.4 早期DN發生的影響因素分析

用logistic回歸分析患者相關指標與早期DN發生的相關性，因變量(1=對照組，2=試驗組)。單因素分析顯示，病程、HbA1c、視網膜病變、YKL-40和FBG對患者的早期DN發生存在影響(P<0.05)。進一步多因素分析可見，HbA1c(OR=1.124)、視網膜病變(OR=1.118)和YKL-40(OR=1.075)與T2DM患者早期DN發生存在相關性(P<0.05)，見表3。

表3 早期DN發生的logistic分析

3 討論

糖尿病腎臟病變占我國住院患者比率由0.71%(2010年)增長為1.1%(2015年)，在慢性腎臟病(CKD)腎活檢結果中DN診斷占第二位(20.76%)[18]。由此可見，我國DN發病率呈持續升高的趨勢，嚴重危害人民健康。目前DN診斷標準為尿中微量白蛋白>30 mg/24 h，或尿白蛋白與肌酐比值>30 mg/g，然而事實上在此之前患者腎臟的結構與功能已經發生了變化。慢性微炎癥狀態在DN的發病過程中起重要作用，某些關鍵炎癥因子為DN的病情判斷提供了關鍵線索。YKL-40是慢性炎癥的標志物，除了作為多種癌癥預后不良的標志物外，該標志物還與T2DM的動脈粥樣硬化、風濕性疾病、動脈僵硬度、腦卒中和死亡率等有關[11,19-20]。目前，研究顯示YKL-40在T2DM患者血清中濃度升高，YKL-40水平在T2DM患者的脂肪組織中也是上升的，其可能參與脂肪細胞相關炎癥反應[10,21-22]。

T2DM患者血清中YKL-40水平與蛋白尿水平呈正相關[10,23]。本研究結果顯示，早期DN患者的YKL-40[(65.3±11.2)vs(36.4±9.7)]水平明顯高于無腎病損傷的T2DM患者，這與Han[23]等的研究結果一致。早期DN患者的YKL-40水平略高于于志暄[17]等的研究結果，主要原因可能是人群特異性、樣本量存在一定差異。但綜上各項研究[17,23-24]顯示，早期DN患者的YKL-40水平明顯升高。

目前，DN主要輔助診斷指標有eGFR、患者是否出現蛋白尿、糖尿病病程以及視網膜病變(diabetic retinopathy,DR)等。對于1型糖尿病(type 1 diabetes，T1DM)患者，自然病程和進展時間線有助于DN的診斷，且95%的T1DM和DN患者患有糖尿病視網膜病變。但對于T2DM患者，視網膜病變僅與60%～65%病例中的DN一致[25]。DN進展的最大預測指標是蛋白尿，但對于T2DM患者而言，腎病前2期患者蛋白尿并無異常，而且在診斷之前患者可能就已經出現蛋白尿，相關研究也顯示高達25%的T2DM患者和腎功能減退的患者很少或沒有蛋白尿[25-26]。由此可見，T2DM腎病患者的早期診斷憑借臨床化驗指標的診斷尚存在一定的問題。本研究將YKL-40水平與輔助臨床指標相關性進行分析，顯示YKL-40與蛋白尿、視網膜病變、HbA1c以及患者年齡呈正相關(P<0.05)。本研究與前期研究結果相一致[16-17,23]，進一步證明YKL-40可以作為DN早期診斷的炎癥標志物。

將尿白蛋白與肌酐比值>30 mg/g作為DN診斷標準，其特異性和敏感性雖然并非100%，但是其對DN的篩查意義明顯。因此，本研究以尿白蛋白與肌酐比值>30 mg/g作為標準分析YKL-40對早期DN的診斷價值。結果顯示，YKL-40的ROC曲線下面積AUC為0.815(95%CI:0.760～0.870)，靈敏度為90.1%，特異度為78.2%，此時YKL-40臨界值為48.1 ng/ml。本研究首次探討YKL-40對于早期DN的診斷價值，其靈敏度與特異度比較高，但YKL-40作為炎癥因子，其在炎癥反應中的具體機制還有待明確[10]。在腹膜透析患者中，YKL-40可達241.5 ng/mL，在對早期DN的診斷中目前尚無臨界值參考。雖然，研究顯示[10,16-17,23]血清YKL-40在出現微量白蛋白尿的T2DM患者中明顯升高，其可能與早期DN的發生發展相關，但YKL-40作為炎癥標志物對DN的病情進行判斷(尤其是臨界值的確定)尚需更多的臨床研究來作依據。

T2DM患者進展為DN的危險因素包括年齡(≥50歲)、病程(≥10年)、收縮壓、高血脂、高HbA1c、高C反應蛋白(CRP)等[27]。本研究分析可見HbA1c(OR=1.124)、視網膜病變(OR=1.118)和YKL-40(OR=1.075)與早期DN發生存在相關性。本研究中，HbA1c對于T2DM患者早期DN發生存在一定的影響。Umanath等[25]研究顯示，對于T2DM患者，強化血糖控制對于心血管風險和保護腎功能沒有益處，由此可見T2DM患者DN進展的影響和控制因素等都需更進一步的研究。本研究以YKL-40是否高于48.1 ng/ml為分組水平，可見YKL-40>48.1 ng/ml患者早期DN發生的可能性比低水平YKL-40患者要高7.5%。

綜上所述，雖然本研究基于一些限制不能完全控制相關混雜因素，如吸煙、治療藥物方案、運動、營養等。但YKL-40在T2DM患者早期腎功能的病情進展中存在必然的變化，并且與患者的蛋白尿、視網膜病變情況等存在相關性，因此探討YKL-40作為炎癥標志物對DN早期病情進行診斷具有較高的臨床意義，其準確性(尤其是臨界值的確定)尚需更多的臨床研究來作依據。