血清糖鏈多肽抗原125和人附睪分泌蛋白4檢測在子宮內膜癌中的應用價值

溫東瑜+熊小琴+辛玉宏

[摘要]目的 探討血清糖鏈多肽抗原125（CA125）、人附睪分泌蛋白4（HE4）在子宮內膜癌（EC）中的應用價值。方法 選取2015年1月～2016年9月我院收治的52例EC患者作為Ⅰ組，選取同期的53例子宮內膜息肉患者作為Ⅱ組，選取同期的54例健康體檢者為Ⅲ組，分別檢測三組的血清CA125和HE4水平，比較各組間的差異以及EC患者不同分期之間的差異，同時分析其在EC診斷中的價值。結果 Ⅰ組的CA125、HE4水平顯著高于Ⅱ組和Ⅲ組，差異有統計學意義（P<0.05）。Ⅱ組的HE4水平高于Ⅲ組，差異有統計學意義（P<0.05）。Ⅱ組和Ⅲ組的CA125水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）。Ⅰ組Ⅰ期的CA125水平與Ⅱ組和Ⅲ組比較，差異無統計學意義（P>0.05）。Ⅰ組Ⅰ期的HE4水平高于Ⅱ組和Ⅲ組，差異有統計學意義（P<0.05）。在不同病理組織學分級、FIGO分期和Ⅲ期淋巴結是否轉移的比較中，隨著腫瘤惡性程度的升高，CA125、HE4水平呈遞增趨勢，差異有統計學意義（P<0.05）。在Ⅰ期肌層浸潤程度中，僅有HE4水平比較差異有統計學意義（P<0.05）。CA125、HE4與EC成正相關，相關系數為0.44、0.69，HE4更密切。以CA125>35 U/ml、HE4>104 pmol/L為臨界值，CA125的靈敏度和特異度為59.6%、84.1%，HE4為46.2%、99.1%；約登指數分別為0.44、0.45。采用ROC曲線分析HE4，結果顯示，HE4在74 pmol/L時曲線下面積最大，靈敏度和特異度為78.8%、88.8%，約登指數為0.68。將兩項指標聯合檢測診斷EC，并不能顯著提高診斷準確性。結論 血清CA125和HE4均可作為EC檢測的標志物，對預測腫瘤惡性程度有一定意義，其中HE4的診斷準確率及預測價值更高，尤其在腫瘤早期。

[關鍵詞]糖鏈多肽抗原125；人附睪分泌蛋白4；子宮內膜癌

[中圖分類號] R737.33 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2017）01（b）-0057-04

子宮內膜癌（endometrial carcinoma，EC）是女性生殖道常見惡性腫瘤，目前無理想的腫瘤標志物。研究表明，血清糖鏈多肽抗原125（CA125）與晚期EC有相關性，但對早期EC存在局限性，靈敏度及特異度不高。近期新發現的標志物人附睪分泌蛋白4（HE4）在卵巢癌診斷和監測方面有重要價值，但其在EC中的應用尚未明確。本研究分別檢測EC、子宮內膜息肉和健康者的CA125和HE4水平，評價兩個指標在EC中的應用價值，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2015年1月～2016年9月我院收治的52例EC患者作為Ⅰ組，均為內膜樣腺癌，由同一病理醫師判斷其病理組織學分級，采用國際婦產聯盟（FIGO，2009年）分期標準，根據影像學檢查及術后病理判斷FIGO分期。入選標準：首發病例，未應用激素，未放化療，無內分泌疾病及腫瘤病史，非月經期。Ⅰ組的年齡為（52.06±10.50）歲。選取同期的53例子宮內膜息肉患者作為Ⅱ組，年齡為（48.77±6.24）歲。選取同期的54例健康體檢者為Ⅲ組，年齡為（49.46±8.85）歲。為了解CA125、HE4在早期EC中的差異，依據FIGO分期將Ⅰ組Ⅰ期單獨分組，其年齡為（50.62±8.28）歲。三組的年齡比較，差異無統計學意義（P>0.05）。

1.2檢測方法

所有受檢者空腹采血后立即送檢，儀器為COBAS自動生化分析儀，CA125采用微粒酶免疫檢測法，試劑購自美國雅培公司，正常值為0～35 U/ml；HE4采用酶聯免疫吸附法，試劑購自瑞典康乃格公司，正常值為0～104 pmol/L。

1.3統計學方法

采用SPSS 13.0統計學軟件對數據進行分析，計量資料采用t檢驗，組間比較采用非參數檢驗，相關分析采用Spearman分析，采用受試者工作特征曲線（ROC）分析靈敏度和特異度，計算曲線下面積，以約登指數最大時為最佳診斷臨界值，以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1三組CA125、HE4水平的比較

Ⅰ組的CA125、HE4水平顯著高于Ⅱ組和Ⅲ組，差異有統計學意義（P<0.05）。Ⅱ組的HE4水平高于Ⅲ組，差異有統計學意義（P<0.05）。Ⅱ組和Ⅲ組的CA125水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）。Ⅰ組Ⅰ期的CA125水平與Ⅱ組和Ⅲ組比較，差異無統計學意義（P>0.05）。Ⅰ組Ⅰ期的HE4水平高于Ⅱ組和Ⅲ組，差異有統計學意義（P<0.05）（表1）。

2.2不同臨床病理特征CA125、HE4水平的比較

在不同病理組織學分級、FIGO分期和Ⅲ期淋巴結是否轉移的比較中，隨著腫瘤惡性程度的升高，CA125、HE4水平呈遞增趨勢，差異有統計學意義（P<0.05）。在Ⅰ期肌層浸潤程度中，僅有HE4水平比較差異有統計學意義（P<0.05）（表2）。

2.3 CA125、HE4與EC的相關性分析

將CA125、HE4與EC做相關性分析，其相關系數rCA125=0.44，rHE4=0.69（P<0.05）。CA125、HE4與EC成正相關，HE4相關關系更密切。

2.4 CA125、HE4診斷EC的ROC曲線分析

以CA125>35 U/ml、HE4>104 pmol/L為臨界值，CA125的靈敏度和特異度為59.6%、84.1%，HE4為46.2%、99.1%；約登指數分別為0.44、0.45。采用ROC曲線分析HE4，結果顯示，HE4在74 pmol/L時曲線下面積最大，靈敏度和特異度為78.8%、88.8%，約登指數為0.68。將兩項指標聯合檢測診斷EC，并不能顯著提高診斷準確性（圖1）。

3討論

EC是女性生殖道常見的惡性腫瘤之一，占20%～30%[1]，其中90%為內膜樣腺癌，早期診斷可提高手術成功率及生存率。有研究顯示，Ⅰ期5年生存率為95.2%，Ⅲ期為65%，Ⅳ期僅為23%[2]。目前診斷本病的方法（如B超、診斷性刮宮等）的準確率較低，宮腔鏡下刮宮雖可提高準確率，但增加手術創傷。目前最常用的腫瘤標志物為CA125，其分布于子宮內膜、胸膜及腹膜等部位[3]，由上皮細胞組織變性轉化而來，與EC有一定關系，但對早期EC的診斷價值不大。有研究顯示，Ⅰ期EC僅有小部分升高[4]。CA125升高多見于EC發生宮外轉移時，尤其當腫瘤侵犯淋巴系統或多處轉移時，腫瘤組織釋放的CA125失去子宮限制而進入血液，此時CA125可明顯升高[5]。Suh等[6]的研究顯示，術前CA125升高是EC淋巴結受累的高危因素，CA125的監測也是診斷EC復發的有效指標之一，但CA125受多因素影響，如卵巢腫瘤、盆腔炎等均可使其升高，因此，CA125的準確率并不高。HE4最早在人附睪上皮細胞中被發現[7]，主要分布于生殖道和近端氣管上皮中，尤其是在卵巢組織中，在其他部位如肝臟、腸胃道等器官中不表達[8]。目前對其在腫瘤中的表達及機制尚未清楚，有學者認為HE4是核心表位蛋白2基因的產物，在乳酸蛋白結構域中有一個抑制性的環狀結構，可插入到蛋白酶活性結構區而達到抑制蛋白酶的作用[9]。也有學者認為其主要發揮免疫調節和促進生殖細胞成熟的作用[10]。有研究顯示，HE4在肺腺癌和間皮癌中較為少見，但在EC和卵巢癌中分布較廣[11]。作為一種新的腫瘤標志物，HE4在卵巢癌早期診斷和疾病監測上具有重要價值[12]，其在EC中的應用也逐漸引起重視，但目前仍缺少大樣本臨床試驗證實其診斷臨界值。

本研究結果顯示，Ⅰ組的CA125、HE4水平顯著高于Ⅱ組和Ⅲ組，這與多數研究結論相同；CA125水平在Ⅱ組和Ⅲ組間無顯著差異，而HE4有差異，Ⅱ組要高于Ⅲ組，這可能與子宮內膜息肉為慢性炎癥改變導致有關，而炎癥與腫瘤在生物學行為有相似之處，內膜的反復炎癥刺激，不僅導致息肉形成，也促進了HE4的分泌。將Ⅰ組Ⅰ期患者分別與Ⅱ組和Ⅲ組比較，結果顯示，CA125水平并無差異，而HE4仍有差異，提示CA125早期EC的診斷準確率較低，而HE4具有優勢。在不同病理學分級和FIGO分期的比較中，CA125和HE4隨著腫瘤惡性程度的增加而升高，G3級和Ⅲ～Ⅳ期患者的CA125和HE4水平比G1～G2級和Ⅰ～Ⅱ期顯著升高，在Ⅲ期淋巴結轉移中，有轉移者更高，提示CA125和HE4不僅可作為診斷EC的指標，還可作為評估腫瘤惡性程度的預測因子、手術清掃范圍的參考和術后隨訪指標，這與楊勝晗等[13]的研究結果相同。在Ⅰ期肌層浸潤的比較中，HE4有差異，但CA125并無差異，可能與病例數少有關，同時也提示CA125在早期診斷中不如HE4。相關性分析顯示，CA125、HE4與EC均成正相關，其中HE4更密切。有學者對78例EC患者進行研究，結果顯示，HE4的ROC曲線下面積>CA125，且當HE4取臨界值78 pmol/L時，診斷準確率最高[14]。Minar等[15]通過類似研究得出HE4在76.5 pmol/L時的效果最好。陳安霞等[16]得出的最佳臨界值為74 pmol/L。本研究結果顯示，無論CA125選擇哪個臨界值，其約登指數均較低，可信程度不高，而HE4取74 pmol/L時，其靈敏度和特異度較高，約登指數為0.68，可信度較高。如將兩項指標聯合檢測用來診斷EC，并不能增加其準確性。目前HE4參考值主要借鑒國外，有報道顯示不同種族的HE4亦不同[17]，故仍需通過臨床試驗來制訂更準確的參考值區間。

綜上所述，CA125和HE4均可作為EC的檢測標志物，對預測腫瘤惡性程度有一定意義。雖然CA125在早期診斷不理想，但目前仍為EC的重要指標。HE4作為一種新的標志物，相對于CA125能提高EC診斷的準確性，尤其在早期診斷及預測腫瘤惡性程度上具有更高的價值，值得臨床推廣應用。

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（收稿日期：2016-11-23 本文編輯：祁海文）