由辛伐他汀合用秋水仙堿引起的橫紋肌溶解綜合征（附1例報(bào)告）

王楊　景濤　李進(jìn)峰

關(guān)鍵詞 辛伐他汀 ;秋水仙堿 ;橫紋肌溶解綜合征

中圖分類(lèi)號(hào)? R685.5? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼? A? ? 文章編號(hào)? 1671-0223（2020）06-096-02

橫紋肌溶解綜合征（RM）是指一系列橫紋肌細(xì)胞膜、膜通道及其能量供應(yīng)的多種遺傳性或獲得性疾病導(dǎo)致的橫紋肌損傷，細(xì)胞膜完整性改變，細(xì)胞內(nèi)容物漏出，多伴有急性腎功能衰竭及代謝紊亂。其診斷標(biāo)準(zhǔn)為[1-2]：乏力，肌肉酸痛;血清CK增高超過(guò)正常值上限的10倍;肌紅蛋白尿;肌電圖呈肌源性損害;肌肉活檢：非特異性炎癥表現(xiàn)。現(xiàn)將辛伐他汀合用秋水仙堿引起的1例橫紋肌溶解綜合征診治情況報(bào)告如下。

1病歷報(bào)告

患者女，74歲，因雙下肢無(wú)力1周，加重2小時(shí)入院。患者1周前出現(xiàn)雙下肢無(wú)力，可自主行走，腰痛，無(wú)肌肉酸痛、肢體抽搐，無(wú)頭暈、頭痛，無(wú)黑朦、暈厥。未用藥物治療，癥狀無(wú)減輕，2小時(shí)前患者從坐便器上起立時(shí)摔倒在地，不能站立，無(wú)黑朦、暈厥，無(wú)頭暈、頭痛，無(wú)惡心、嘔吐，急呼120入院，經(jīng)查血肌酸激酶（CK）1348.4U/L，肌酸激酶同工酶（CK-MB）79.4U/L，為行系統(tǒng)診治收入病房。患者病后精神狀態(tài)較差，飲食、睡眠欠佳，大便每日4～5次，為黃色稀便，無(wú)粘液、膿血，小便未見(jiàn)異常，體力情況較差。患者1月前因高血脂癥服用辛伐他汀 20mg口服，每天1次;十余天前因痛風(fēng)服用秋水仙堿片 1mg 口服，每日3次，現(xiàn)痛風(fēng)癥狀緩解。平素健康狀況一般，既往有高血壓，服用替米沙坦、硝苯地平緩釋片降壓;冠心病、心房纖顫，平時(shí)服用阿司匹林、美托洛爾緩釋片、銀杏葉片等藥物治療;痛風(fēng)病史十余年;診斷2型糖尿病2年，服用二甲雙胍、格列齊特片治療。有磺胺過(guò)敏史。入院檢查：體溫 36.2℃，脈搏98次/分，呼吸 19次/分，血壓155/106mmHg。神志清，精神不振，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音，心率108次/分，心律絕對(duì)不齊，第一心音強(qiáng)弱不一，脈搏短絀，腹軟，無(wú)壓痛，肝腎區(qū)無(wú)叩痛，雙下肢輕度凹陷性水腫，雙上肢肌力5級(jí)，雙下肢肌力3級(jí)，雙側(cè)巴彬斯基（Babinski）征陰性。心肌酶示CK 1348.4U/L，CK-MB 79.4U/L，肌鈣蛋白（Tn）10.01ng/mL.電解質(zhì)示：葡萄糖7.91mmol/L，尿素氮（BUN）12.7mmol/L，肌酐（Cr）154.3umol/L，鉀（K）4.4mmol/L，鈉（NA）140mmol/L。下肢血管彩超示下肢動(dòng)脈硬化并多發(fā)斑塊形成，右足背動(dòng)脈血供減少，雙側(cè)下肢深靜脈未見(jiàn)明顯異常。診斷為：①藥物性肌損傷、RM;②冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、心房纖顫、心功能Ⅱ級(jí)、高血壓病3級(jí);③2型糖尿病;④痛風(fēng)。

2方法

患者入院第1天停用辛伐他汀、秋水仙堿，繼用阿司匹林抗血小板聚集，二甲雙胍、格列齊特降糖，替米沙坦、硝苯地平緩釋片降壓，美托洛爾控制心室率，麝香保心丸改善冠狀動(dòng)脈供血，加用左卡尼汀改善代謝，碳酸氫鈉堿化尿液，呋塞米利尿，甲鈷胺改善周?chē)窠?jīng)功能等治療。入院第2天患者仍感雙下肢無(wú)力，可在家人攙扶下行走，腰部疼痛，雙下肢輕度凹陷性水腫，雙下肢肌力3級(jí)。完善輔助檢查，谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）134U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）119U/L，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GT）99U/L，BUN10.8mmol/L，Cr137.7umol/L，CK1434U/L，乳酸脫氫酶（LDH）311U/L，CK-MB 83U/L，肌紅蛋白（Mb）>1000ng/mL。患者肝臟轉(zhuǎn)氨酶偏高，加用谷胱甘肽保肝治療。入院第7天患者雙下肢無(wú)力減輕，有時(shí)感腰痛，復(fù)查ALT 63U/L， AST 36U/L，GT 85U/L，BUN 8mmol/L，Cr 81umol/L，CK 481U/L，CK-MB 30U/L，Mb 832ng/mL，尿Mb 237ng/mL，患者癥狀減輕。入院第13天患者雙下肢無(wú)力明顯減輕，可獨(dú)立行走，雙下肢無(wú)水腫，左下肢肌力4+級(jí)，右下肢肌力4級(jí)，復(fù)查ALT 45U/L， AST 25U/L，GT 65U/L，BUN 8.2mmol/L，Cr 94.6umol/L，CK 128U/L，CK-MB 30U/L，Mb114ng/mL，患者病情好轉(zhuǎn)，要求出院。

3討論

3.1致病原因

患者1月前因高脂血癥服用辛伐他汀片，無(wú)RM表現(xiàn)，十余天前因痛風(fēng)服用秋水仙堿片，痛風(fēng)癥狀緩解，1周前出現(xiàn)雙下肢無(wú)力，2小時(shí)前患者從坐便器上起立時(shí)摔倒在地。入院檢查示：患者雙下肢無(wú)力伴CK 1348.4U/L，Mb>1000ng/mL，左右脛前肌、左腓腸肌肌源性受損，經(jīng)患者用藥史符合RM。經(jīng)治療患者雙下肢無(wú)力明顯減輕，可獨(dú)立行走，雙下肢無(wú)水腫，左下肢肌力4+級(jí)，右下肢肌力4級(jí)，CK 128U/L，CK-MB 30U/L，Mb 114ng/mL，患者病情好轉(zhuǎn)。患者同時(shí)服用的其他藥物未做調(diào)整，因此可以排除其他藥物引起RM的可能性，由此可推斷該患者發(fā)生RM可能是聯(lián)合使用辛伐他汀和秋水仙堿所致。

3.2致病機(jī)制

他汀類(lèi)藥物需要細(xì)胞色素P450同工酶CYP3A4的代謝，如與需要經(jīng)過(guò)CYP3A4代謝的藥物（如貝特類(lèi)、皮質(zhì)醇等[3]）合用時(shí)，可競(jìng)爭(zhēng)性抑制他汀類(lèi)藥物結(jié)合的靶點(diǎn)，導(dǎo)致他汀類(lèi)代謝受阻，從而增加肌毒性。應(yīng)用秋水仙堿[4]治療時(shí)有發(fā)生橫紋肌溶解的報(bào)道，與其合用時(shí)應(yīng)慎重，并監(jiān)測(cè)激酶水平。現(xiàn)有RM病例報(bào)道中單獨(dú)服用秋水仙堿者多見(jiàn)于老年患者，常伴發(fā)臟器衰竭，尤其應(yīng)注意肝腎臟器功能[5-6]。他汀類(lèi)降脂藥誘發(fā)RM報(bào)道較多，其潛在機(jī)制包括他汀類(lèi)干擾甲羥戊羧途徑產(chǎn)物、線粒體功能障礙與凋亡和蛋白質(zhì)降解基因表達(dá)改變以及遺傳傾向等，膽固醇降低也可誘發(fā)肌毒性[7]。辛伐他汀是CYP3A4強(qiáng)效底物，秋水仙堿是該酶中效底物，秋水仙堿可以競(jìng)爭(zhēng)性抑制辛伐他汀結(jié)合的靶點(diǎn)，導(dǎo)致他汀類(lèi)代謝受阻，從而增加肌毒性;同時(shí)秋水仙堿是P-糖蛋白（P-gp）的抑制劑，通過(guò)抑制P-gp，可使細(xì)胞內(nèi)藥物濃度升高，從而影響藥物的生物利用度、肝臟解毒及腎臟排泄等，增加藥物肌損傷概率[8]。

3.3治療原則

救治RM的患者，首先停用辛伐他汀、秋水仙堿，大量補(bǔ)液及利尿。而痛風(fēng)患者避免長(zhǎng)期使用可能造成尿酸升高的治療伴發(fā)病的藥物：建議權(quán)衡利弊后去除可能造成尿酸升高的藥物，如噻嗪類(lèi)及袢利尿藥、煙酸、小劑量阿司匹林等。患者住院期間使用了小劑量阿司匹林（<325mg/d），盡管升高血尿酸，但作為心血管疾病的防治手段不建議停藥。利尿劑可選擇甘露醇，通過(guò)促進(jìn)Mb中Fe的釋放，減少M(fèi)b對(duì)腎小管的直接和間接毒性作用、潛在的血管擴(kuò)張作用，可提高腎血流量，減少腎缺血狀態(tài);同時(shí)作為自由基清除藥，減輕自由基對(duì)腎臟的損害。

本患者為高齡女性，伴有多年痛風(fēng)史，可能導(dǎo)致腎功能損傷，此類(lèi)患者應(yīng)慎用辛伐他汀，如必須聯(lián)用注意根據(jù)肝腎功能的實(shí)際情況，減少劑量，做好監(jiān)測(cè)。

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[2020-04-07收稿]